医生质疑肿瘤治疗黑幕，顶级专家复盘事件背后 8 个临床难题

2021 年 4 月 18 日，张煜医生发布长文质疑肿瘤治疗存在黑幕的事件在医疗圈掀起波澜。（丁香园获授权发布全文《实名质疑同行医生再发长文：请求国家设立红线，遏制肿瘤医疗不良行为》）

而早在 4 月 2 日，张煜曾在知乎发布动态，公开质疑同行「蓄意诱骗治疗」，导致「患者生存期明显缩短，家属花费了常规治疗 10 倍以上」。

4 月 7 日，丁香园曾对事件进行跟进《医生实名质疑同行诱骗治疗，致肿瘤患者花费翻 10 倍》。在评论区，不少临床医生也对文章涉及的学术问题发表了自己的看法。

NGS 测序对肿瘤患者的意义是什么？诊疗指南应该扮演怎样的角色？「超指南用药」问题又该如何评判？

丁香园邀请到 哈佛大学医学院教授、上海嘉会国际医院肿瘤中心主任、临床研究机构主任 朱秀轩，德国汉堡大学教授、上海嘉会国际医院肿瘤外科学科带头人、大外科及普外科主任 李俊 对这些最受关注的话题进行详细讨论。

丁香园：NGS 测序在肿瘤领域有哪些应用？准确性如何？

朱秀轩教授： 下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）是相对于传统的一代测序（桑格测序 Sanger Sequencing）而言的，也被称为高通量测序（High-Throughput Sequencing）。NGS 是整个肿瘤领域中非常重要的技术平台，它能够帮助医生在短时间内准确详细地了解肿瘤细胞的 DNA 突变情况，并以此指导临床用药决策。

对于 NGS 的样本的选取，目前以肿瘤组织样本为主，从这类样本中，我们更有信心直接检测到肿瘤细胞的 DNA 变化，在临床应用中也是首选。

但是，肿瘤组织取样也存在一些局限性。首先，对于部分肿瘤患者来说，活检本身可能就存在较大的操作风险，也有些患者拒绝活检取样，这在临床上都是经常遇到的情况。

其次，肿瘤组织内存在异质性。活检取得的组织有限，不能覆盖肿瘤的每个部位，那么，检测的结果有时候并不能完全代表整个肿瘤的遗传信息表达。

虽然有上述这些限制因素，但肿瘤组织的 NGS 测序依然是肿瘤领域的金标准之一。

另一种样本的选取来源于患者的外周血。肿瘤细胞可以释放 DNA 进入到肿瘤患者的血液循环中。因此，通过对血液进行采样，也可以获取肿瘤 DNA，并反映这个肿瘤组织的遗传信息变化。

但是在一些情况下，如果肿瘤细胞没有释放 DNA 进入到外周血循环中，我们就无法依赖于血液样本的 NGS 来获取肿瘤组织的遗传信息。

那么，肿瘤组织样本和外周血样本是否会影响 NGS 的准确性？这个问题目前在肿瘤领域还处于探索阶段。

在临床目前的诊疗中，这两种取样方式都有应用。比如肺癌的 EGFR 等经典突变的靶点检测，通过取样外周血进行 NGS 测序就可以获得准确的结果，这项技术已经非常成熟。但也有一些在肿瘤细胞中能够检测到的基因突变，目前暂时无法通过外周血样本获取。

我个人认为，这两种不同的取样方法在 NGS 测序上的结果并不是 100% 一致的，在临床时应用时可相互补充。

丁香园：有读者提到，「根据 NCCN 指南，使用靶向药物之前必须有 NGS 测序作为指导」，您如何看待这个问题？

朱秀轩教授： 我们所说的靶向药物基本可以分成两大类，一类是非常精准的靶向药物，也就是单靶点药物，另一类是多靶点的靶向药物，比如口服的多激酶抑制剂。

对于第一类精准的单靶点药物，临床的选用需要高度依赖于对肿瘤 DNA 的精准检测。反过来说，通过 NGS 检测，我们也可以为患者匹配一个非常精准的靶向药物。

举例来说，比如针对肺癌的 EGFR 突变的 EGFR 抑制剂，比如胃癌里针对 HER2 扩增的抗体治疗等等，如果我们要使用这一类药物，一定要应用精准的检测，证实靶点的存在。

但是，精准检测不代表一定需要 NGS 测序，有些靶点可以通过免疫组化和 FISH 就能够检测到高表达或扩增。比如刚才提到的胃癌里 HER2，如果免疫组化结果为 +++ 基本就可以确定，如果 ++，一般需要 FISH 再进行证实。虽然 NGS 也可以得到这些信息，但临床上我们没有必要依赖于 NGS 检测 HER2 这类靶点。

对于第二类多靶点的靶向药物，临床的选用并不完全依赖于对肿瘤 DNA 的精准检测。比如治疗肝癌的索拉非尼和治疗胃癌的阿帕替尼。

这类比较「广谱」的靶向药物，我们目前只知道它们对包括 VEGFR-2 在内的多个靶点都有抑制作用，但是目前的研究还没有找到更多有预测性的标记。因此在临床上，医生不需要一定有 NGS 测序结果也可以选用这些药物。

丁香园：对于肿瘤患者来说，NGS 测序是必须的吗？

朱秀轩教授： 要不要给肿瘤患者做 NGS 测序，有三个角度可以考虑。

第一是速度。

对于新诊断出来的肿瘤，无论患者还是医生，都希望治疗越早开始越好，所以「速度」在临床决策中也是非常重要的一环。而单基因或小 Panel 测序检测一些单个靶点的速度也是非常快的，患者到底有没有这个靶点？能不能用某一种药？我们可以很快得出结论。

第二是价格。

很显然，对于单个或某几个靶点的检测速度快、价格也相对便宜；对于多个靶点或肿瘤 DNA 更全面的测序，耗时更长，价格也会更贵。临床上应该根据实际情况选用。

第三是实际操作。

临床上时常面临的一个实际问题是，患者在整个治疗过程中需要接受多个不同的靶向药物，但一次活检获得的组织样本可能在一两次检测后就被耗竭了，如果需要再次检测，还需要重新活检取样。

也就是说，如果临床上完全依赖于多个靶点这种序列性检测，很有可能需要对患者进行反复活检，带来的伤害和风险也会增加。而 NGS 测序可以一次提供更全面的信息。

临床决策不是一个对错分明的简单问题，医生在实际做出决定的时候，需要对患者的实际情况有非常完整的了解，选用 NGS 时也要和患者做好沟通，明确 NGS 测序的目的，而不是非常盲目地把 NGS 作为一个一开始就必须使用的检测手段。

在临床实际中，肿瘤的一线治疗其实已经非常明确，并不依赖于 NGS 测序。比如在胃癌的一线治疗中，重点就在于患者是否有 HER2 扩增。有了这些信息，基本上已经足够指导我们的临床决策。

但是在一些癌症晚期患者中，可能出现指南药物基本已经无效的情况，这时，医生可以和患者或家属沟通，是否采用 NGS 测序探索一下其他靶向药物的可能性。如果患者的情况允许，经济条件可以支持，那么 NGS 也可以帮助这类患者最大限度争取更好的治疗和预后。

丁香园：目前 NGS 测序多由第三方公司提供，如何把控第三方的服务质量？

朱秀轩教授： 首先 ，NGS 检测结果的准确性和活检取样的质量有很强的关联性。所以我们把患者样本送去第三方公司检测之前，会先由病理科医生进行初步评估，判断标本是否有足够的肿瘤细胞量，能否满足检测的需求。

同时，医院也会对市面上的各大检测机构进行详细调查，综合评估口碑、质量、技术等标准，建立自己的合作「白名单」，避免与技术质量不过关的公司合作。

除此之外，我认为从国家和社会层面也需要对各方检测平台进行质控，可以定期进行技术上的考核认定，加强行业监管。

丁香园：消化道肿瘤患者，应该在普外科还是在肿瘤内科治疗？

朱秀轩教授： 消化道肿瘤包括了肝胆、胰、胃、肠、食管，诊疗非常复杂。正因为如此，我们需要秉承着让患者最大程度受益的理念，基于多学科诊疗模式（MDT）的讨论，对病例进行全面评估后，给出最好的治疗方案。

先手术再放化疗，还是先放化疗再手术，哪种方案对患者来说最有益，需要通过 MDT 会议，请外科、内科、影像科、放疗科、病理科等医生，从不同角度对患者做出独立的判断，并最终达到各学科之间的共识。

MDT 也是嘉会医院在肿瘤患者的诊疗中必须遵守的原则。每一位新的肿瘤患者都必须经过 MDT 讨论，来决定应该由外科还是肿瘤科开始主导。

李俊教授： 在国外，肿瘤内科独立出来比较早，比如在德国或英国，若消化道肿瘤患者在术前或术后需要放化疗，药物的选用和方案制定是必须在 MDT 上和肿瘤内科讨论而决定，外科医生不可能单独施行这方面的治疗。

讨论时往往会对放化疗方案和恰当的手术时机有不同的看法，有时候讨论相当激烈，但达成一致后都能一起来遵循共识。

外科医生制定的化疗方案，在精细程度上可能不及肿瘤内科医生；而肿瘤内科医生，也可能会忽略患者接受积极手术治疗的机会。MDT 讨论正是这两种情况之间的平衡点。

国内相同规模的肿瘤内科的建立和发展相对晚。早期在消化道肿瘤等实体肿瘤的治疗，往往是由外科医生来实行化疗方案，这个方式也在很多医院继承下来了。

目前，中国的绝大多数三甲医院都建立了 MDT 的流程，但是，由于患者基数大，把所有患者的治疗方案都通过 MDT 会议进行讨论可能会显著推迟病人得到治疗的时间，这是我们目前面临的一个现实问题。这个反面的效应是我在英国 NHS 体制中工作所见到的。

丁香园：在肿瘤患者的临床诊疗中，专家共识和诊疗指南的作用是什么？

朱秀轩教授： 对于不同的癌症，世界各个地区或国家根据国情、药物审批、适用人群的不同，制定和遵循了不同的指南。

比如在美国，应用比较广泛的是 NCCN 治疗指南；而在中国，主要遵循中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和中国抗癌协会（CACA）指南。虽然中国和欧美的指南会有小的差别，但整体理念和大的标准基本上保持相同。

指南的成立和推广，对于我们整个肿瘤学领域来说是一次非常重要的尝试。对指南的执行实际上也是肿瘤治疗的标准化，有助于我们提高肿瘤学的诊疗质量，也帮助患者能够尽可能获得最大收益，避免过度治疗。在这一点上，我个人非常认可指南的实际临床意义。

肿瘤领域和其他学科相比要更年轻，学科的建立实际上是在探索中前进的。现有指南很有可能存在更新的空间，我们也希望能挖掘出更多临床有效的新药并写入指南，这是一个循序渐进的漫长过程。

但是，这个漫长过程对于一些肿瘤患者来说是不幸的。这些患者可能面临着无药可用的情况：指南中所有标准治疗方案都用完了，但病情依然没有得到控制。

这也是我们临床上面临的最大挑战。面对这种情况，我认为有两点可供临床医生参考。

第一，寻找合适的临床新药试验。新药开发可能为患者提供新的曙光，医生可以鼓励患者参加新药临床试验。但是这些试验必须通过正规的途径，在严格的监督下进行。

第二，如果患者不符合入组标准，或者没有合适的新药试验。肿瘤医生也可以依据自己对最新研究进展的学习，选取证据等级较强的结果，给患者带来一些治疗上的建议。

丁香园：如何看待「超指南用药」？

朱秀轩教授： 「超指南用药」是指在指南的标准治疗建议以外为患者提供的治疗方案。为已经接受多线标准治疗方案以后病情未能控制的患者提供治疗的选择，其目的也是为了为一部分患者争取生存的可能。

虽然这一初衷是好的，但仍然有几个方面需要我们注意。

首先，「超指南用药」虽然是在指南推荐以外的部分，但是仍然需要从循证医学的角度出发，基于现有可能获益的临床研究数据为患者选择合适的治疗方案，而不是单纯的经验性尝试。尤其是较高等级的杂志上发表的以及大型国际会议中的数据可能具有更高的参考和使用价值。

其次，对于循证医学证据不足的「超指南用药」更建议设计合适的临床研究，在治疗的过程中详细全面的记录安全性以及疗效评估的数据。这样一方面可以更好地平衡患者的风险和收益，另一方面，也能作为宝贵的临床数据，给更多患者带来新的可能。如果对每个患者都只进行经验性的尝试，而不去系统地规划和回顾，我们很难把这个领域推向一个新的平台，也很难给更多的患者带去获益。

第三，对于没有合理设计临床研究的「超指南用药」，医院层面应该有明确清晰的监管体系。包括相关专业人员参与的多学科讨论团队，由药师委员会参与的「超指南用药」审批流程，以及由伦理委员会参与的讨论及审查过程。其目的，主要是在为患者提供更多治疗选择的同时也避免不必要的过度治疗，以尽可能地减少患者在不确定受益的前提下所面临的风险。

李俊教授： 「超指南用药」，给患者使用某个指南以外的药物，应该鼓励医生对治疗的效果进行系统性的收集和评判。这需要多中心的合作，在一个透明的、管理恰当的系统里进行登记，定期对患者数据进行回顾性分析，评判收益和风险。

指南总比发展前沿慢一拍。「超指南用药」需要考虑的方面要比「指南用药」更多一些。从社会角度来看，比如如何对医保等资源进行合理调配，用有限的资源让患者的收益最大化？这需要医院和有关部门进行适当的调控。

从个人角度也需要一些理性分析，「超指南用药」能否给患者带来预期回报？副作用有哪些？是否会过度治疗？在选择「超指南用药」之前去第三方正规的肿瘤中心作一个外院咨询，听一听客观的评价，可能会有更大的帮助。

策划：z_popeye、gyouza