李红良教授团队再发研究论文，探究治疗非酒精性脂肪肝的重要靶点

2020年4月7日。武汉大学李红良团队在，Cell Metabolism期刊上，发表题为《TNFAIP3 Interacting Protein 3 Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1 Activation》的研究论文。李红良团队发现TNFAIP3相互作用蛋白3(TNIP3)通过阻断TAK1的活化抑制非酒精性脂肪肝的发生。

关于非酒精性脂肪肝方面的研究，李红良团队已经不是第一次发表研究论文了，从2016年10月后的一年半之间，该团队一共发表了7篇研究论文。

非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty live disease NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。

非酒精性脂肪肝，做为一种常见慢性肝脏疾病，在全世界有1/3左右的成人患病率，目前尚无有效果治疗药物，因此，研究非酒精性脂肪肝发生的分子机制，将有助于提供疾病的药物靶点和治疗策略，具有深远意义。

在往期的实验结果中，李红良团队发现TNFAIP3相互作用蛋白3(TNIP3)能够缓解非酒精性脂肪肝的发生，但是其中的具体机制目前还不清楚。

为了探究TNIP3抑制非酒精性脂肪肝发生的机制，李红良团队首先进一步验证TNIP3和非酒精性脂肪肝的关系。

通过对16例脂肪变性肝脏组织和37例非酒精性脂肪肝患者的脂肪组织进行检测，李红良团队发现随着病理进程加重，肝脏组织中TNIP3在蛋白水平和mRNA水平均明显下降，这表明TNIP3的表达与非酒精性脂肪肝的发生呈现负相关关系。

为何在非酒精性脂肪肝发生时，TNIP3的表达会显著下调呢?

通过预测TNIP3启动子的转录因子以及基因表达谱分析，李红良教授团队发现Hnf4a和Srebf1可能是调控TNIP3表达的两个重要的转录因子。

通过siRNA干扰技术和ChIP实验，李红良教授团队发现Hnf4a是调控TNIP3表达的关键转录因子，并且是结合在TNIP3启动子5’端的+297bp到+901bp区域。

为了进一步明确TNIP3表达与非酒精性脂肪肝发生的负相关关系。李红良团队构建了肝细胞Tnip3特异性缺陷小鼠，通过使用高胆固醇食物HFHC饲养小鼠16周诱导脂肪肝模型。李红良团队发现Tnip3缺陷后，小鼠的脂肪变性程度显著加重，这表明Tnip3能够抑制脂肪肝的发生。

接下来李红良团队探究了Tnip3抑制非酒精性脂肪肝发生的机制。

先前有研究表明MAPK信号和内质网应激与非酒精性脂肪肝的发生密切相关，因此，李红良团队猜想Tnip3是否通过调控MAPK和内质网应激通路抑制非酒精性脂肪肝的发生。

通过检测肝脏组织中相关信号通路活化情况，李红良团队发现Tnip3缺陷后，只有TAK1-JNK信号通路明显活化，暗示Tnip3可能通过抑制TAK1-JNK信号通路缓解非酒精性脂肪肝的发生。

Tnip3如何调控TAK1-JNK信号通路活化呢?

通过免疫共沉淀实验，李红良教授团队发现Tnip3能够结合TAK1，并且其AHD1结构域对于相互作用的发生和下游信号通路活化的抑制作用至关重要。

接着，李红良团队探究Tnip3与TAK1相互作用后抑制后者活化的具体机制。

先前有研究指出在非酒精性脂肪肝发生的过程中，TAK1会发生泛素化和自动磷酸化。通过检测肝脏组织中TAK1磷酸化和泛素化水平，李红良团队证实了先前的研究;

与此同时，他们还意外的发现当Tnip3缺陷后，TAK1磷酸化和K63位泛素化水平进一步提高;当Tnip3过表达时，TAK1磷酸化和K63泛素化水平显著降低，这表明Tnip3通过抑制TAK1磷酸化和K63泛素化阻断后者活化。

Tnip3究竟如何抑制TAK1泛素化呢?

为了探寻其中的关键泛素化酶，李红良团队利用质谱进行鉴定，发现TRIM8, SOCS7, FBXO30和WDR1四个泛素化酶与Tnip3相互作用。

随后通过功能验证，李红良团队发现过表达Tnip3能够显著抑制TRIM8介导的TAK1泛素化，而不影响SOCS7, FBXO30和WDR1三个泛素化酶的功能。

与此同时，当TRIM8缺陷后，Tnip3无法调控TAK1泛素化水平，这表明Tnip3通过调控TRIM8抑制TAK1泛素化。

李红良教授团队在研究中发现，在高胆固醇等营养条件下，转录因子HNF4A无法结合在TNIP3启动子的5’端+297bp到+901bp区域，抑制后者大量表达，导致TNIP3不能阻断TRIM8对TAK1的K63位泛素化，从而诱导MKK7-JNK信号通路过度活化，导致非酒精性脂肪肝的发生。而在正常条件下，大量产生的TNIP3能够抑制TRIM8对TAK1的K63位泛素化修饰，阻断MKK7-JNK信号通路活化，从而抑制非酒精性脂肪肝的发生。总之，该论文不仅揭示了TNIP3抑制非酒精性脂肪肝发生的具体机制，还发现TNIP3可以作为治疗非酒精性脂肪肝的重要靶点，为相关疾病提供的治疗策略。

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