文｜时光派研究院
无目标的努力，有如在黑暗中远征。平常小事尚且如此，“关乎生死”的抗衰研究更不必说。
作为健康人生的追逐者，怎能不关注学界的最新方向？近日，抗衰研究的旗舰，全球最大抗衰机构，美国国家衰老研究所（NIA）牵头发布《国家支持老年科学研究》白皮书，携手知名学府，立下四大目标，欲举全国之力，在30年内为所有国民再添5年健康期。
这份万字白皮书贯穿抗衰领域的过去和未来，因篇幅限制，时光派为大家精挑细选，将部分重点内容编译如下。阅读此文，抗衰新手可以极速入门；优秀学员也能温故知新。寥寥千字，就知权威剑指何方！
完整译本包含更多特殊抗衰方式、衰老科研重点成果展示及更多实施细节，感兴趣的朋友可在文末获取。
引子
早在20世纪中期，托抗生素、疫苗的福，最可怕的健康杀手已不再是急性病，而是慢性病。到今天，对美国威胁最大的五大致死疾病都是慢性病：心脏病、癌症、中风、肺病、痴呆症。让全世界头疼不已的新冠疫情，也再一次将老年人的弱势摆在世人面前——由于免疫系统功能衰退，老年人面对新的致病原时，抵抗力更低下。
过去的十年，众多研究人员研究了衰老、疾病、人体功能三者的关系，证实了一个几乎撑起整个抗衰领域的假说：衰老是许多慢性疾病的根源，开发抗衰药物是完全有可能的。即将到来的老年科学共识研讨会也好，为其作准备的这份白皮书也好，目的都只有一个：
发起一个模范项目，以此调动全国科技力量，传播科学知识，搭建理论框架，吸引劳动力，让当今老年科学研究成果真正走进美国的病房；同时获取大众对这个项目的意见。
难题和解法：
填补健康鸿沟亟需老年病学研究
衰老的生理机制主导大部分（很可能是所有）慢性疾病，用医疗手段延缓衰老可以直接预防、缓解很多慢性疾病。—— Brian Kennedy
不巧的是，不管从理论来看，还是从实际操作来看，美国的医疗系统都是为了“分别治疗各种病症”而生的，这一点有美国食品与药品监督局（FDA）作证，它对药物的定义是“用于疾病诊断、治疗、缓解、预防的物品”。此外，医学各分支也用器官、系统的名字命名，由此塑造了医师的治疗思维，将他们限制在“分而治之”的心态中。
然而，当今医疗系统面对的问题，根源都是衰老和功能衰退。在老年科学研究领域，有个热度渐增的术语正和“功能衰退“有关，这个词就是healthspan，健康期。其常用的定义是：人一生中不受慢性疾病困扰、健康度过的时间。在这里，我们重点关注患上慢性病后的生存时间，由于这段时间就是健康期和总寿命的差值，我们称之为“健康鸿沟”。
有些抗衰干预措施确实延长了寿命，却没能延长健康期，结果导致健康鸿沟进一步扩大。目前也确有证据支撑这一点，如下图所示。
图-1 美国男性在65岁后无病生存/带病生存的年数对比 数据分别来自1998年和2018年，可以看出，20年的医疗进步基本没能延长健康期
数据来源：E. Crimmons, PAA Presidential Address 2021
由于基因、生活习惯、周围环境的不同，人们对衰老的亲身感受各有千秋。然而，目前的共识是，各不相同的衰老表现的背后，暗藏着共通的衰老进程，最终导致机体面对日渐积累的损伤时，修复更新的能力衰退。尽管衰老被认为是“正常”生长发育的一部分，但衰老确实会加速多种疾病的进展。如果能对衰老进程进行干预，就有可能一举多得，同时减缓多种疾病的发作。
回顾：来路峥嵘，硕果累累
踏上征程之前，也要回头看看，抗衰研究一路走到现在，都有什么成果。
九大衰老标识
要研究衰老，首先要知道什么是衰老。所以，解答这个问题的衰老标识就是抗衰研究的根基。十多年前，López-Otín提出了沿用至今的九大衰老标识，如下图所示。
图-2 衰老的9个原始标识：
1基因组不稳定、2端粒磨损、3表观遗传学改变、4蛋白内稳态丧失 、5营养感应失调、6线粒体功能障碍、7细胞衰老、8干细胞耗竭、9胞间通讯改变。
目前的九大标识可能并不完备，但具有以下特征：
1.“标识”应出现在正常的衰老过程中；
2.针对“标识”进行的加速衰老的实验，应产生加速衰老的效果；
3.针对“标识”进行的延缓衰老的实验，应延缓衰老过程，从而延长“健康期”。
根据九大衰老标识，科学家们找到了与之对应的干预衰老的思路，例如增强线粒体功能、逆转干细胞耗竭等。
代谢通路
21世纪初，研究人员在追踪了几十年的动物实验数据后发现，限制卡路里摄入与延长寿命之间存在一定关联。基因一方面控制着能量消耗，另一方面调节着自噬、线粒体维护和基因修复等活动之间的平衡。研究证明，限制卡路里的摄入量或限制进食时间，会使新陈代谢活动向修复方向转变，从而延长寿命和“健康期”。实验在生物模型中找到了相关证据，并发现了不同物种中所存在的几条代谢通路，例如AMPK通路和mTOR通路，这些途径都是很有潜力的抗衰老干预目标。
抗衰成果-已有干预措施
Senolytics：在衰老器官、患慢性疾病的年轻个体中，会发生衰老细胞聚集的现象。衰老细胞会释放促炎因子，加剧组织损伤，并使衰老扩散到正常细胞。Senolytics是最近发现的一类药物，可在不伤害正常细胞的情况下，选择性破坏衰老细胞。
目前，有多种Senolytics化合物的早期临床试验正在进行中，适应症包括老年痴呆症、糖尿病、肥胖、老年人，残疾人或慢性病患者群体中的新冠肺炎、患多种疾病的老年女性群体的衰弱、骨质疏松、儿童癌症、骨关节炎等。
NAD+前体和PARP：NAD +是所有活细胞中存在的一种辅酶。它是能量代谢的核心，也是sirtuins和PARP酶的底物，这些酶会激活DNA修复通路，防止基因组不稳定。
NAD+水平会随着年龄的增长而下降，烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酰胺核糖苷（NR）等NAD+前体可以上调细胞NAD+水平，从而有可能缓解老年病和老年功能失调，临床试验已经证明了NAD+前体的抗衰潜能。
Sirtuin激活剂：Sirtuins（SIRT1-7）是组蛋白去乙酰化酶。在小鼠中，白藜芦醇等药物可以激活SIRT1，也有望调节其他的Sirtuins蛋白，有益健康。关于白藜芦醇等sirtuin激活剂缓解老年机能衰退的临床试验正在进行中。
CD38抑制剂：CD38是存在于特定免疫细胞和内皮细胞表面的酶。CD38会降解NAD+，且衰老细胞释放的因子会提高CD38表达。CD38抑制剂可缓解与衰老相关的NAD+水平降低，还能减轻或逆转与老年病、衰老有关的功能失调。
雷帕霉素及衍生物：雷帕霉素和雷帕霉素衍生物（rapalogs）可以抑制mTOR信号通路，延长小鼠的健康期和寿命。Mannick等人的试验数据显示，雷帕霉素衍生物可以将老年人群中的疫苗效果提升20%，可能对免疫衰老也有缓解作用。
二甲双胍：二甲双胍可以用来治疗糖尿病，缓解衰老相关的线粒体功能障碍，并作用于衰老细胞，降低炎症水平，减轻纤维化，帮助减少老年人口的死亡。在小鼠试验中，二甲双胍能缓解糖尿病和癌症等多种衰老相关疾病，甚至能延长小鼠的健康期和寿命。目前，利用二甲双胍治疗衰老相关疾病的研究已进入临床试验阶段。
生酮及酮体：酮体可以通过禁食和生酮饮食自然产生，也可以利用补剂补充，它能够帮助小鼠缓解多种衰老相关疾病，并延长其健康期。目前，研究人员正在设计临床试验，利用生酮治疗衰老相关的身体机能障碍。
阿卡波糖：阿卡波糖会抑制一些酶的活性，降低它们将消化道中的食物分解为糖的速度，还能够延长小鼠寿命。阿卡波糖对人体安全无害，且近期完成了概念验证，已证实会对微生物组和转录组生物标识产生影响。但阿卡波糖对人体衰老相关的机能退化及整体健康水平下降的影响还未经验证。
17α-雌二醇：17α-雌二醇是一种天然的雌激素（并不会让雄性呈现出雌性的特征）。它能显著延长雄性小鼠的寿命，相关的人体临床试验也在设计当中。
妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）拮抗剂：PAPP-A会提升胰岛素样生长因子(IGF-1)的水平，加速细胞衰老。研究发现，缺乏PAPP-A的小鼠寿命更长；因突变而导致的PAPP-A缺乏，似乎也让人的寿命延长了。干预PAPP-A的药物的临床试验正处于设计阶段。
表观遗传干预措施：随着年龄的增长，许多因素都会使得甲基在不影响DNA序列的情况下与DNA结合，这就是一种表观遗传修饰——甲基化。甲基化的模式会随着年龄的增长而变化，似乎可以当作一种“表观遗传时钟”，用来表示生理年龄，预测患上衰老相关疾病的风险。为逆转表观遗传变化、恢复较老的干细胞或祖细胞的功能，可使用干细胞因子、Sirtuin蛋白激活剂和NAD前体。
生活方式的改变：饮食、锻炼、社会福利等生活方式及环境因素会极大地影响衰老过程，干预这些因素甚至可以产生最佳的抗衰效果。比如，热量限制能为人体提供营养，又会产生和禁食相似的效果，影响IGF-1和葡萄糖水平。我们还需要进行更大规模的试验，且试验对象应同时包含患有和没有衰老相关疾病的群体，找出这些措施具体的作用机制及适用人群。
联合疗法：将有效的衰老干预措施与靶向治疗某种疾病的干预措施相结合，可能会产生显著的临床效果。这种联合疗法的临床试验，以及将各种衰老干预措施和生活方式干预措施相结合的方式，都需要接受系统的评估。目前，已经有研究人员进行了小鼠试验，将干预衰老的Senolytics与治疗某种疾病的措施相结合，来治疗常见但难以治愈的舒张功能障碍，成效显著。
衰老检测
寻找准确客观的衰老检测方法，一直是抗衰老研究的核心问题。在过去的十年里，抗衰老研究详述了“表观遗传时钟”等生物标记物。最近，该领域又取得了关键进展，其中最具代表性的就是“蛋白质组时钟”和衰老细胞负荷生物标记物。如果验证有效，这些措施就可以作为临床试验的替代终点，加速试验的完成。
计划：未来可期，且看吾辈
总目标
该计划的总体目标是，到2050年，使美国公民的健康并能独立生活的寿命(按健康预期寿命(HLE)衡量)比现在增加五年，并大幅缩小弱势群体和大众之间的“健康期”差距。
如果老年病学的假设是正确的，实现这一总目标，必将造成巨大影响。
图-3 延迟痴呆发作可能节省的医疗支出（Zissimopoulos等人）
如果能够将全民的老年痴呆症发病时间推迟5年，那么到2050年，每年预计将省下4100亿美元的医疗支出。如果能同时延迟所有衰老相关疾病的发病时间，那么仅从减少医疗支出的角度来看，投资回报比将会提升数倍。
为了实现这个目标，我们列出了4项具体的实施计划。
# 计划1
加大对老年病学基础研究和转化研究的扶持
理由:在衰老生物学及衰老与疾病的关系上，仍有许多尚未解决的根本性问题。我们迫切需要更好地定义与衰老相关的生物学途径，以便识别和开发调节衰老的潜在靶点。其中，较为重要的基础研究和转化研究包括：
开发针对衰老基本机制的新型临床前干预措施
加速生物标志物的发现、分类和验证
增加在临床前模型(细胞、体外组织、生物模型等)中，对衰老基本机制和主要慢性病之间关系的理解
理解性别、民族和种族等因素如何影响衰老过程
完善核心衰老标志或机制，理解它们之间的互动和反馈循环
系统探索自然衰老、过早衰老、延缓衰老的区别联系
改进和增加综合数据、人工智能和计算机的使用，从而加快实验发现
开发更好的临床前治疗干预模型，以延长“健康期”，设计高通量筛选策略，更快将候选疗法推进到早期临床试验阶段
在临床前模型中，设计和评估治疗性干预措施的组合
新的组织结构和共享的基础设施，将加速从发现到实践的转化。临床前建模、早期试验设计、监管审查和临床试验等后续阶段，将更快推进抗衰疗法的发展。
# 计划2
开展更多关注延长健康期的早期临床试验（1期或2a期）
理由：生活方式调整、药物等干预措施已被批准用于临床，且其延寿潜能也已获得证明。比起针对特定疾病的研究，评估干预措施延长健康期的试验益处更大。如果其效果未获证明，商业公司不会无缘无故地开发延寿干预措施，尤其是设计专利药物、天然产物、生活方式调整的措施。我们需要与美国食品药品监督管理局（FDA）密切合作，完善、改进评估抗衰老干预手段的临床试验。
FDA需扮演的角色
临床试验通过后，不少抗衰干预手段还需要FDA许可才能进入市场。业界、学术界、政府等各方面的社区利益相关者表示，要把老年病学的基础研究结果真正带到临床、造福患者，与FDA的合作迫在眉睫、不可或缺。相关的工作复杂又耗时，在创新领域尤其如此。要优化FDA对老年病学研究成果的评估，必然要在管理上下功夫。
图-4 科学研究转换为临床实践的要素
# 计划3
公私协作，推动项目管理机制创新，缓解经济社会不平等对老年病学医疗方案的研发、分配和交付的负面影响，快速惠及有需要的群体
理由：新的项目管理机制可以帮助联营企业将组织架构转向公私协作的模式，以更好地应对卫生领域的不平等问题。政府、业界、学界的高效合作，可以促进技术快速而深刻的变革。在这种“三螺旋”创新模式下，三方各司其职，政府常扮演催化剂的角色。在老年病学领域，非营利和慈善部门也举足轻重。
联营企业的职责包括：
找出并验证生物标识，了解其动态变化，促进药物发现及批准
为非专利药品的临床试验提供配套资金
探索先进的成像等技术，监测衰老过程中稳态恢复力的变化（稳态恢复力为保持健康状态的能力的重要标识）
为专业人士开发并推广新的培训和认证项目
通过行业团体、专家协会和会员组织向大众传递新的信息和技术
通过科研进一步了解性别、种族等社会属性对衰老的影响
# 计划4
培养更多具有专业背景的科研人员
理由：培养专业人员势在必行，我们需要具有研发、应用抗衰干预措施的劳动力，而相关培训十分短缺。目前亟需传授所需技能、知识的项目，否则老年医学研究无法从试验室走进诊室，泛用的医学知识也无法转化为个性化的治疗方案。
描述：每年共培训135人
老年医学研究人员（15名/年）、其他临床、研究学科的研究人员（20名/年）：三到五年的硕士到博士水平的培训，主要关注老年病学干预措施的后期临床前试验、1至2a期早期临床试验的设计、开发和实施。毕业学员会将先进的治疗方法引入临床实践，会成为有志于前沿研究的同行们的思想领袖、技术资源和导师。同时，他们会开展与临床前和临床研究有关的教育活动，并向医学和学术界人士传授老年原理。
老年病学认证学员（100名/年）：一年制非全日制课程，涵盖临床情景下的衰老机制，细胞、动物、人体研究和临床试验，以及管理流程。按计划，完成培训的学员将有能力参与自己领域内的老年病学研究，设计试验评估延长健康期、缓解慢性病进展、延缓老年功能衰退的效果。他们将参与跨学科合作，协助团队成员的学术工作。
结语
抗衰研究者都希望，我们这一代就能亲眼看到，当今主要的致病、致死原因被消解的那天。为达到这个目标，这份白皮书应运而生，目的是团结政府和监管机构、学术机构、商业市场、生物技术和医疗保健公司、风险投资和慈善机构，促进必要的合作。
合上白皮书，感觉重新体味了抗衰行业生根发芽、枝繁叶茂的全过程，光明未来似在眼前。赶上抗衰好时代，正是你我之幸，时光派愿和亲爱的读者们一路同行，一起科学延缓衰老。
如您想了解这份白皮书的更多细节，欢迎评论【601】获取完整译本。
