首款新冠口服药与预期效果“相距甚远” 专家：药物可能创造“更危险变种”

11月30日，全球首款新冠口服药莫努匹拉韦(Molnupiravir)获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急使用授权，但仅限于在高风险人群范围中使用。距这次紧急批准两周后，FDA仍然在权衡默沙东制药公司的申请。

这一悬而未决的审议可能预示着，该抗病毒药物的有效性和安全性存在不确定性。该公司提交的完整试验数据表明，莫努匹拉韦对治疗新冠患者的有效性仅为30%，低于早期研究的50%。另一方面，该药物在破坏病毒基因的过程中或会导致产生病毒新变种，甚至引起人体DNA突变的可能性引发科学家的担忧。此外，该药还可能给孕妇以及发育中的胎儿带来一定的风险。

疗效低于预期：后期试验与安慰剂“几乎没有差异”

作为全球首款新冠口服药，莫努匹拉韦被视为有望改变新冠肺炎的治疗方式。上个月，英国和美国相继批准莫努匹拉韦的紧急使用授权，加拿大近期也正在审批该药物的申请。然而，完整的临床试验数据显示其疗效低于预期。

↑资料图。11月30日，莫努匹拉韦获FDA的紧急使用授权，但仅限于高风险人群。

“这并没有那么好。”马里兰大学巴尔的摩分校抗病毒药物专家凯瑟琳·塞利-拉德克表示。根据默沙东公司公布的早期试验数据，莫努匹拉韦可使新冠病毒感染者住院或死亡的风险降低约一半。但该公司后来承认，他们最终分析发现，该药物相关有效性仅为30%，低于试验早期观察到的50%。

据报道，默沙东公司在5月至8月初进行第一组试验后发现，服用该药的患者，住院率和死亡率比服用安慰剂的患者降低了50%。然而在8月至10月进行的第二组试验中，服用该药与服用安慰剂在疗效方面几乎没有差异。在11月30日的FDA咨询委员会会议上，默沙东临床研究高级副总裁卡托尼斯表示“无法解释”前后两次试验截然不同的结果。

FDA专家指出，这可能意味着这款口服药对德尔塔变种的效果不如对其他变种的效果好。德尔塔变种在第一组试验期间尚未在全球疫情中占据主导地位，但在第二组试验期间已经成为主导。

↑资料图。在8月至10月进行的第二组试验中，服用该药与服用安慰剂在疗效方面几乎没有差异。

默沙东公司仍强调，其新冠口服药在减少住院治疗方面仍然是有益的，尤其是在感染率激增的地区。最终，FDA咨询委员会以13比10的投票决定建议紧急使用授权。但专家表示，很难决定“莫努匹韦的益处是否超过其基本未知的风险”。

作用机制存在风险：药物可能创造“更危险变种”

在11月30日的会议上，默沙东报告说，莫努匹拉韦对试验参与者的耐受性很好，潜在的副作用很小。但一些研究人员担心该抗病毒药物“将突变引入病毒基因组”的新型作用机制可能带来长期的安全风险。

“莫努匹拉韦的作用原理是将自己伪装起来，将错误传播到病毒的整个基因组中。”洛克菲勒大学抗病毒药物专家坎贝尔说，莫努匹拉韦进入体内产生的代谢物类似于病毒内部的RNA构建块之一。一旦新冠病毒进入宿主细胞并开始复制，该代谢物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)吸收，并整合到病毒的基因组中，最终通过“插入”足够多的错误使得病毒无法再存活。

↑莫努匹拉韦的作用机制

投反对票的委员会专家表示，莫努匹拉韦有意将突变引入病毒RNA可能会产生“更危险的新冠病毒版本”。在这种情况下，病毒的尖峰蛋白可能发生突变，可能使其更具传染性或能够躲避疫苗免疫。如果人们没有完成连续5天服用40片莫努匹拉韦的完整疗程，一些突变的病毒可能在人体内存活并传染给其他人。

对此，卡托尼斯强调，在为期5天的疗程后，该公司没有在试验参与者中检测到任何剩余的病毒。尽管一些研究人员认为大多数基因突变要么是有害的病毒，要么不影响其功能，但完全突变的新冠病毒版本在抗病毒药物的作用下存活下来并“变得强大”的情况也并非不可能发生。

或致人体DNA突变？专家：决不建议孕妇服用

此外，委员会还讨论了该药对个体的潜在风险。一些实验室试验表明，莫努匹拉韦可能导致DNA发生突变，尤其是在血细胞这类快速繁殖的细胞中。该药物生成的干扰病毒遗传物质复制的同一种代谢物也可以转化为类似DNA构建块的化合物，理论上会造成出生缺陷。

“我们想让孕妇感染者的（住院或死亡）风险降低30%，同时让胚胎或胎儿暴露在药物带来更大危害的风险之中吗？”梅哈里医学院院长希尔德雷思博士在会议上说，“我的答案是否定的，在任何情况下我都不会建议孕妇服用这种药物。”

虽然在动物身上进行的试验表明，引起DNA突变或造成出生缺陷的风险较低。但是FDA咨询委员会的许多成员建议该机构“谨慎行事”，尤其是在治疗孕妇时。要么对莫努匹韦提出严重警告，要么防止18岁以下儿童和孕妇接受这种药物治疗，除非有更多数据表明该药物在治疗这类人群方面的安全性。

鉴于对莫努匹拉韦的疗效和潜在风险的质疑，寻找一种有效的抗病毒口服的努力仍在持续。与之相比，单克隆抗体治疗可将严重的新冠肺炎风险降低85%，但这类药物价格昂贵，尤其是在奥密克戎新变种迅速传播的情况下，不适用于相对较贫困、资源不足的国家和地区。

11月初，辉瑞公司宣布，初步结果显示其抗病毒药物Paxlovid将住院和死亡人数减少了89%，但完整的数据尚未公布或经同行评审。药物化学家凯瑟琳·塞利-拉德克说，尽管莫努匹拉韦的试验效果下降，但仍希望关于该药物和Paxlovid的研究可以为杀死新冠病毒带来有效的“混合药物疗法”。

“与单一药物相比，病毒更难对多种药物组合产生耐药性。”塞利-拉德克说，最终抗病毒药物联合使用的鸡尾酒疗法“可能是更好的答案”。