有数据显示，在全球男性肿瘤发病率中，前列腺癌排列首位。近年来，越来越多的科学家在前列腺研究方面付出了诸多努力。
2021 年 12 月 22 日，美国密歇根大学转化病理学中心阿鲁·奇尼安（Arul M. Chinnaiyan）博士团队在 Nature 上发表了一篇研究论文，题为 Targeting SWI/SNFATPases in enhancer-addicted prostate cancer，论文的共同第一作者是肖兰博博士[1]。
该论文报道了一种针对 SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATP 酶 SMARCA2 和 SMARCA4 的蛋白水解靶向嵌合体降解剂。这种降解剂被称为 AU-15330，能通过抑制增强子区域染色质的开放程度，高效抑制雄激素受体依赖型前列腺癌的生长。
图｜相关论文（来源：Nature）
我们知道，在真核细胞中，DNA 紧紧围绕在组蛋白八聚体的周围，并基于 DNA 的过程形成物理屏障。因此，在基因表达的过程中，通过组蛋白八聚体重塑和转录因子结合，DNA 的物理可及性可以得到调节。在此背景下，被称为增强子的非编码基因组元件成为中心枢纽，充当识别转录因子和激活线性特异基因程序的整合平台。增强子元件通过与其靶基因启动子进行循环相互作用，增强 RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）介导的转录。在人类癌症里，基因改变总是会导致异常的转录状态。这种状态通常与增强子的扩展和重塑高度相关，包括先驱因子（Pioneer factor）顺式体重新编程并启动增强子、结构重排劫持增强子、染色质拓扑结构的改变异常增强子与启动子的相互作用，从而驱动癌基因的高表达。尽管研究人员对癌症中异常增强子功能的靶向治疗有着浓厚的兴趣，但负责增强子维持和激活的分子机制仍不明确。
SWI/SNF 是一种多亚基染色质重塑复合体，它在染色质重塑中起着至关重要的作用。SWI/SNF 利用其 ATP 酶水解 ATP 产生的能量重新定位非编码调控元件上的组蛋白八聚体，使得转录机制能够自由访问 DNA。肿瘤基因组学研究发现 20% 以上的恶性肿瘤中存在 SWI/SNF 复合物亚基编码基因的体细胞突变。相较于正常和其他癌细胞株，雄性激素受体阳性的前列腺癌细胞对双重 SMARCA2 和 SMARCA4 降解非常敏感。SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATP 酶降解可迅速压缩与促进前列腺癌细胞增殖的转录因子（即 AR、FOXA1、ERG 和 MYC）结合的顺式调控元件，使其从染色质中脱离、核心增强子回路失效，并使下游的致癌基因程序失效。同时，SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATP 酶降解也会破坏连接 AR、FOXA1 和 MYC 癌基因自身超生理表达的超级增强子和启动子的相互作用。
AU-15330 能有效抑制前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，并与 AR 拮抗剂恩扎鲁胺协同作用，甚至在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中诱导疾病缓解。因此，阻碍 SWI/SNF 染色质重塑复合物介导的增强子可达性为增强子成瘾的癌症提供了一种有前途的治疗方法。
“在该项研究中，将改变增强子区域的染色质的开放程度作为肿瘤靶向治疗的这一思路是这篇文章的亮点。”论文的第一作者肖兰博博士说，“我们发现 SWI/SNF 染色质重塑复合物亚基在多种肿瘤中高频突变，但它在前列腺癌中的突变频率却非常低，这说明前列腺癌的发生与发展可能依赖野生型 SWI/SNF 染色质重塑复合物的功能。所以，我们以此作为切入点，利用靶向 SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATP 酶的蛋白降解剂,抑制 SWI/SNF 染色质重塑复合物的功能，降低增强子区域的染色质开放程度，从而在体内及体外高效且选择性地抑制雄激素受体依赖型前列腺癌的生长。简单说来，前列腺癌中信号通路的异常激活就像一场提线木偶戏，AR、FOXA1 等转录因子就像提线木偶，致癌信号通过 SWI/SNF 染色质重塑复合物这根线操作转录因子在基因组上活动，AU-15330 就像一把剪断操控木偶线的剪刀，使得转录因子失去控制，无法结合到基因组上，从而阻断肿瘤的发生与发展。”
肖兰博博士在中南大学湘雅医学院曹亚教授实验室博士毕业后，在美国密歇根大学医学院的密歇根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）Arul M.Chinnaiyan 博士的团队完成了博士后研究，并作为 junior faculty 留校继续从事前列腺癌的基础研究。据他介绍，密歇根大学转化病理学中心以前列腺癌为主要研究对象，通过利用基因组学、功能基因组、免疫学、生物信息学、蛋白质组学和病理学等多学科研究手段，系统研究恶性肿瘤发生与发展的分子机理，并以此研发新的肿瘤靶向治疗及诊断新策略。中心丰富的研究资源，高效的团队合作、宽松的科研环境以及奇尼安博士的悉心指导与支持是这项研究工作能最终成功发表于 Nature 的关键。
“我们这项研究从第一个关键实验完成到文章最终发表仅用了两年半时间。前期的生物信息学分析提示我们 SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATPase 可能是一个有意思的潜在靶点。2019 年，当实验室得知 Aurigene Discovery TechnologiesLtd 公司拥有高效的靶向 SWI/SNF 染色质重塑复合物 ATP 酶的蛋白降解剂后，就立即与其开展合作。我们仅用了数月时间就明确了 AU-15330 能高效且选择性的抑制雄激素受体阳性的前列腺癌细胞的增殖，并立即通过多组学研究工具深入探索了 AU-15330 在前列腺癌中的作用机制。当完善了药物作用机制及体内安全性和有效性评估后，我们于 2021 年初将文章投稿到了 Nature，”提到该项研究经历的种种步骤时，肖兰博说，“我们能在半年的时间内将这个工作顺利发表于 Nature，说明审稿人和编辑对我们工作的高度认可，也希望后续能收到学术界和产业界对我们这项工作的积极反馈。”
“我们的实验不仅提示了小分子在包括前列腺癌的某些肿瘤中比较有应用前景，体内动物实验也提示联合制药具有非常好的效果。并且，包括诺华和 Foghorn Therapeutics 在内的多家公司也都注意到了靶向 SWI/SNF 染色质重塑复合物可能会具有一定的临床应用前景。现在我们正准备与 Aurigene Discovery Technologies Ltd 公司一同积极筹备在美国开展针对晚期前列腺癌的 AU-15330 临床实验。”肖兰博表示，“将实验室的基础研究成果最终推向临床，并以此改善患者的病情，这是所有基础医学研究工作者的初衷与梦想。”