世界上有一种疫苗，我愿意将其称之为21世纪的“The King of vaccine”（疫苗之王）。它所预防的疾病和疟疾一同被世界卫生组织定为需“极高度优先（Very high priorities）”使用疫苗预防的疾病1。它在2020年WHO全球疫苗市场报告中，估值和市场份额都排名第一，市场价值高达70亿美元2。它就是肺炎球菌结合疫苗（Pneumococcal conjugate vaccine， PCV）。
什么是肺炎球菌？
肺炎球菌（pneumococcus）又称肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae， Spn），属于链球菌属，革兰染色阳性，菌体常成双排列，故又称肺炎双球菌(diplococcus pneumoniae)。最初，由美国科学家George Miller Sternberg和法国科学家Louis Pasteur（我们所熟知的巴氏消毒法的发明者）于1881年发现并命名肺炎链球菌3。人类是肺炎球菌唯一的天然宿主。肺炎球菌可以导致肺炎、脑膜炎、中耳炎等多种疾病，其中主要疾病为肺炎，发病对象主要为婴幼儿和老人，高发于冬季。另外，肺炎链球菌在成人中也普遍存在，成年人的疾病负担也不容忽视4。
■ 人类是肺炎球菌唯一的天然宿主 / UAB
PCV疫苗的过去与现在
肺炎球菌疫苗最早的使用历史可追溯到1911年Wright发明的全菌体疫苗，预防大叶性肺炎。目前已研发成功并上市的疫苗包括肺炎球菌多糖疫苗（Pneumococcal polysaccharide vaccine， PPSV）和肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗（Pneumococcal conjugate vaccine， PCV），研发设计均来源于肺炎球菌荚膜多糖，涵盖了导致疾病的最常见血清型。全球上市使用的肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗种类主要包括7价（2000年研发成功）、10价（2009年研发成功）和13价（2010年研发成功）肺炎球菌多糖结合疫苗5。正在研发的肺炎球菌疫苗将会包括更多的血清型，例如PCV15和PCV20等6。
我们为什么要接种PCV疫苗？
肺炎球菌性疾病(Pneumococcal disease，PD)是全球严重的公共卫生问题之一。据2018年的一项研究，全球死于肺炎球菌感染的5岁以下儿童约为31.8万名，且发展中国家和地区的发病率和死亡率高于发达国家和地区，大多数死亡发生在非洲和东南亚。肺炎球菌也是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因。全球5岁以下儿童肺炎球菌性疾病病例数最高的10个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的66%，而中国位列第二，占全球总病例的12% 7。
肺炎球菌疫苗是预防肺炎球菌感染最有效和最具有经济性的手段之一。据相关临床研究报道，PCV疫苗预防侵袭性疾病的1剂次效力和3剂次效力分别高达62%和80% 8。并且，真实世界研究也发现肺炎球菌结合疫苗应用可显著降低婴幼儿（包括接种和未接种者）疾病的发生率，并且PCV13降低相关疾病发生率的效果要优于PCV7。一项权威模型研究结果显示，全球范围内儿童接种PCV13疫苗每年可避免39.9万儿童死亡和5460万次疾病病例。全球范围内能够节省58.3亿美元的相关成本9。
■ 美国引入PCV13之后肺炎及相关发生率显著降低 / CDC
普遍接种PCV疫苗带来的好处不仅能够有效预防儿童因肺炎球菌出现疾病和早亡，而且接种PCV疫苗能够显著减少儿童鼻咽部肺炎球菌菌群的定植，降低全人群的带菌率，进而可以有效避免成年人罹患肺炎球菌疾病，尤其是老年人和有基础疾病的人群。另外，疫苗接种还可以有效缓解甚至部分解决肺炎球菌抗生素耐药性的问题。临床治疗肺炎球菌疾病首要考虑的是抗菌治疗。抗菌药物（抗生素）的耐药性问题在有些国家或者地区已成为一个严峻问题，且部分地区肺炎球菌耐药率呈逐年增长趋势，使得治疗难度大大增加5。大规模引进肺炎球菌疫苗接种后，监测显示肺炎球菌耐药分离株显著减少，仅在婴幼儿中发病就减少81%10。
全球PCV疫苗接种现状
迄今为止，肺炎球菌结合疫苗已被全球149个国家和地区纳入到免疫规划中。但由于疫苗价格贵和疫苗犹豫等原因，2019年全球平均3剂接种率仍仅为 48%11。
在全球疫苗联盟（The Vaccine Alliance， GAVI）的资助下，很多中低收入国家已经将PCV疫苗纳入免疫规划。截止到2020年，已经有超过2亿名儿童在GAVI的资助下完成了PCV疫苗的接种，GAVI国家的PCV疫苗接种率到达了51%，且接种率还在持续增长12。
■ Gavi国家的PCV疫苗接种率在持续增长 / IVAC
值得关注的是，印度尼西亚和印度近几年PCV免疫规划进展很快。2021年6月，印度尼西亚宣布在GAVI的帮助下，将PCV疫苗纳入国家免疫规划，预计PCV疫苗将在印度尼西亚每年保护约450万的儿童免受肺炎的侵扰13。2015年8月，印度免疫规划咨询委员会推荐PCV疫苗在印度开始使用；到2017年6月，第一名印度儿童接种PCV疫苗；到2021年10月，印度全国36个邦都将PCV10疫苗纳入免疫规划，印度终于完成了推动PCV疫苗纳入免疫规划六年之旅，至此，印度每年出生的儿童都将接种PCV疫苗。而PCV疫苗的全面纳入印度国家计划免疫，得益于印度企业可以供应价廉物美的PCV疫苗。
■ 印度将PCV疫苗纳入免疫规划的进程 / IVAC
中国与PCV疫苗的故事
早在2010年，中国食品药品监督管理局CFDA批准第一支PCV7疫苗在中国上市，中国与肺炎球菌结合疫苗的故事就此开始。肺炎球菌结合疫苗在中国目前仍为非免疫规划疫苗，即由儿童家长自愿自费接种。但由于国内肺炎球菌结合疫苗的价格较高，接种4剂次PCV疫苗大约需花费3000元，国内肺炎球菌结合疫苗的接种率一直不高。据有关调查统计，2019年国内肺炎球菌结合疫苗的接种率大概在7%左右，并且地区之间的差异十分明显。例如，上海的PCV疫苗接种率可以高达50%以上，而西部地区如云南，则不足5%。
中国是第一个除美国之外掌握自主研发和生产13价肺炎球菌疫苗的国家。2019年12月30日，国家药品监督管理局批准首个国产PCV13疫苗上市，该疫苗也是14全球第二个PCV13产品，打破了进口PCV疫苗的长期垄断。2021年12月4日，第二款国产PCV13也获批上市15。为民众带来了更丰富、多样化的选择。
PCV疫苗的公平性问题同样不容忽视
肺炎球菌疾病往往高发于居住条件差，受教育机会少和社会经济地位低的人群中。但由于PCV疫苗的高昂价格和医疗卫生资源匮乏，在很多情况下，越是低资源地区和家庭的儿童越无法获得PCV疫苗的接种服务，进而导致这些儿童更容易罹患肺炎球菌疾病，甚至造成儿童死亡。PCV疫苗的可及凸显了低资源地区和脆弱人群的健康不公平问题。
PCV疫苗没有纳入中国国家免疫规划的原因有哪些？
• 疾病负担不明确。由于抗生素的使用、疾病监测体系不健全和实验室检测资源有限等多种复杂问题，我们往往没有办法准确估计肺炎球菌相关疾病的疾病负担情况，这给政策决策部门将PCV疫苗纳入免疫规划的健康收益评估缺乏直接的证据。
• 疫苗价格高昂。PCV13疫苗的价格，进口疫苗是每支698元，国产疫苗是598元左右（各个地区有一定浮动）。每名孩子要完成全程接种大约需要2400-3000元。这对于很多中低收入的家庭来说，是一笔不小的费用开支。如果要将PCV13疫苗纳入我国免疫规划，政府财政每年需要投入至少30亿人民币（按照目前中等收入国家常用采购价格每剂疫苗15美元约人民币100元，每个新生儿接种三剂计算），财政压力同样很大。
• 疫苗在真实世界的效果还没有充分的国内证据支持。由于目前，我国大面积普遍接种PCV疫苗的地区尚少。中国境内的真实世界研究支持PCV疫苗在我国5岁以下儿童的疫苗效力和效果研究缺乏，尤其缺乏高质量的研究。我国PCV疫苗的真实世界疫苗效力和效果数据匮乏，也阻碍了PCV疫苗纳入国家免疫规划的步伐。
中国PCV疫苗免疫规划的未来在哪里？
借鉴印度和印尼的成功经验，中国可以尝试先从疾病负担高的部分地区开始免费接种试点，再逐步推广至全国。中国也可考虑优化疫苗接种免疫程序（例如选择WHO推荐的3+0或2+1程序），降低政府财政压力。另外，中国还可以选择集采以量换价，医保报销等多元化支付方式，逐步推动各个地区先后将PCV疫苗纳入当地的免疫规划中，最终实现PCV疫苗纳入全国免疫规划的目标。
最后，愿每一个孩子都能得到“疫苗之王”的守护。
*声明：以上文字仅代表作者个人观点，没有任何利益冲突。
张海军
北京大学公共卫生学院2021级博士研究生。研究领域包括疫苗和高值药品的技术评估、疾病负担、经济性与公平性等。已参与发表中英文论文10余篇，参与出版学术专著1本。