静脉注射用人免疫球蛋白（human immumoglobulin for intravenous injection,IVIG）是将正常人的血浆经低温乙醇提取的成分,通过去除抗体补体活性,并经过灭活杀菌及低 pH 处理制得的用于静脉输注的正常人免疫球蛋白制剂｡20 世纪 80 年代初静脉注射免疫球蛋白问世以来,IVIG 在临床得到了广泛的应用,现对其临床应用进行总结。
1 原发性免疫缺陷病a
原发性免疫缺陷病如婴儿低丙种球蛋白血症､选择性免疫球蛋白 G(immunoglobulin G,IgG)亚类缺陷 [1] 的患者,给予 IVIG 0.1g·kg-1,可提高血清 IgG 水平｡在继发性免疫缺陷病如慢性肾病或 长期腹泻引起吸收不良的情况,给予 IVIG,同样可提高机体免疫力, 还可提高对原发疾病的治疗效果｡
2 血液系统疾病
２.１ 特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜是最早使用 IVIG 治疗的自身免疫性疾病之一｡其治疗机制是通过大剂量的 IgG 抑制自身抗体,中和引起异常免疫反应的抗原,封闭巨噬细胞受体,抑制巨噬细胞对血小板的结合和吞噬,减少对血小板的破坏｡临床上常用剂量为 0.4g·kg-1,给药5d,可有效控制出血症状,与激素联用,可迅速提高血小板水平,并能长期稳定维持在该水平｡
2.2 新生儿 ABO 溶血病和自身免疫性溶血病
新生儿 ABO 溶血病现常用蓝光疗法,可减少血清总胆红素及间接胆红素｡在蓝光方法的基础上辅助对症的支持治疗,必要时采取换血治疗,IVIG 可加快血型抗体在体内的清除速度,降低溶血及换血的发生率,控制疾病的进展,预防胆红素脑病,临床常用剂量为 1
g·kg-1,持续给药 3d[2 -3]｡IVIG 治疗自身免 疫性溶血是通过特异性的 IgG 中和抗红细胞膜抗体, 减少其产生并加快代谢,阻止补体结合,阻止吞噬细胞对致敏红细胞的吞噬,减少红细胞溶解效应,常用治疗方案为 0.4 ~1.0g·kg-1,持续给药 2 ~5d｡
2.3 再生障碍性贫血和白血病
应用IVIG 1g·kg-1可杀伤抑制骨髓造血的淋巴细胞克隆,与 γ-干扰素等因子结合,减低对干细胞的抑制活性,消除骨髓中可能导致再生障碍性贫血的感染病毒,起到免疫防护的作用｡在骨髓移植治疗中 IVIG 还可进行免疫调节并起到替代治疗的作用,是低免疫球蛋白血症､反复感染或自身免疫性疾病的患者, 定期给予 IVIG 治疗,可显著改善血象和骨髓象水平｡
2.4 器官移植
大剂量 IVIG 可有效降低高致敏患者的群体反应性抗体和淋巴细胞毒交叉配合试验水平,减少超急性排斥反应和加速性排斥反应,有利于肾移植,缩短等待肾移植的时间｡对于供､受者ABO血型不相容的 移植,同样可降低致敏状态,提高肾移植的成功率[4]｡
3 感染性疾病
3.1 新生儿败血症
新生儿免疫系统尚未成熟,免疫功能低下,发生败血症或其他严重感染时,在常规抗感染的基础上,辅助IVIG治疗,可中和病原体,激活补体进而溶解病原体,促进吞噬细胞的吞噬功能,加快患儿血常规及患儿体温的恢复速度,并优化患儿炎性因子水平[5],安全有效｡
3.2 脓毒症
IVIG 可提高中性粒细胞的杀菌能力,对感染后引起的免疫缺陷状态起到调节作用,降低存在免疫缺陷的脓毒症患者的死亡率[6]｡对脓毒症患者应用 IVIG 治疗能够减轻血小板减少的相关症状,降低对患者血管内皮细胞造成的损伤,改善患者的出血倾向｡
3.3 病毒感染
IVIG 可用于多种病毒感染的治疗,如柯萨奇A组16型､肠道病毒71型等多种病毒引起的手足口病｡大剂量应用 IVIG 可有效抑制过度炎性反应,补充具有广谱抗病毒及抗菌作用的 IgG 抗体,封闭抗原,阻断病毒在体内的复制,增强免疫功能,中和病毒抗原,减轻病毒对机体的损伤[7]｡对于其他病毒感染,如合胞病毒､腺病毒､埃可病毒､麻疹､水痘､带状疱疹等,早期大剂量应用 IVIG 治疗均有较好的效果｡
4 呼吸系统疾病
4.1 新型冠状肺炎
新型冠状肺炎是由冠状病毒引起的一种疾病｡ 冠状病毒是有包膜的病毒,具有正向的单一标准RNA基因组和螺旋对称的核衣壳,是最大的RNA病毒之 一｡IVIG可通过与吞噬细胞(如单核细胞和嗜中性粒细胞)上的免疫球蛋白Fc部分受体(FCγR)结合来抑制抗体包被的细胞的Fc段介导的细胞毒性,防止病毒进入宿主细胞｡应用IVIG 25 g·d -1[8],持续给药5d,可显著改善重度的新型冠状肺炎症状,使患者氧气饱和度恢复正常｡影像学检查也显示病变部分的消退,咽拭子结果转为阴性[9]｡
4.2 重症肺炎
重症肺炎具有病情变化迅速､发病急的特点,可造成患者出现呼吸困难､反复发热等症状,严重时可见惊厥､电解质紊乱及呼吸衰竭等并发症,IVIG 作为辅助治疗手段,可通过中和毒素,激活补体等途径促进重症肺炎患者体液免疫的提高,减轻病情,同时快速清除呼吸道内的病原体[10]｡
4.3 毛细管支气管炎
毛细支气管炎是婴幼儿特有的下呼吸道感染性疾病,发病率较高,多见于2岁以下的婴幼儿,尤其是6个月以内的幼儿｡主要是由于呼吸道合胞病毒感染,还可见流感病毒､腺病毒､鼻病毒等病毒感染｡应用IVIG可抗病毒,提高机体免疫力,同时具有免疫替代和免疫调节的作用,可在短期内预防呼吸道反复感染,预防气道的不可逆损伤[11]｡可能机制是通过抑制辅助型T细胞 2(T helper 2 cell,Th2),活化 Th1,恢 复 Th1 /Th2的比例,阻止炎症反应,降低免疫球蛋白E,阻断毛细支气管炎的 I 型变态反应｡
4.4 预防反复呼吸道感染
婴幼儿呼吸系统功能不完善,免疫力低下,容易呼吸道反复感染,消耗大量抗体｡反复使用抗生素易产生耐药性,破坏肠道菌群,抑制免疫功能｡IVIG 按照0.1 ~0.4g·kg-1剂量,依据病情严重程度,给药1 ~3次,每月 1 次, 可预防或减少呼吸道感染次数,减轻感染程度｡
5 大疤痕性皮肤病
大疤痕性皮肤病是一种可危及生命,常见于中青年的大疱性自身免疫性皮肤病,常伴有系统和内脏损害,救治不及时,患者可能死于感染､败血症等,危及生命｡临床应用 IVIG 0.4g·kg-1,连续 3 ~5 d[12], 联合常规抗菌药物及激素治疗可以减轻和防治大剂 量系统应用糖皮质激素的不良反应及并发症,缩短病 程,提高治愈率｡
6 神经系统疾病
6.1 格林巴利综合征
格林巴利综合征目前尚无特效疗法,现有的治疗多以调节免疫功能为主｡临床证实大剂量免疫球蛋白联合甲泼尼龙对于急性格林巴利综合征的治疗效果确切,可改善神经功能,控制病情进展速度,快速起效和缩短住院时间,减少并发症的发生,安全性较高[13]｡可能机制是通过抑制 T 细胞和 B 细胞的免疫反应,减少抗病毒抗体和自身抗体的产生,消除循环中的免疫复合物,保持自身组织和细胞,减少神经髓鞘脱失并促进其迅速修复与再生｡
6.2 慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病是一类由免疫介导的运动感觉周围神经病,其病程呈慢性进展或缓解 -复发,多伴有脑脊液蛋白 -细胞分离｡首选治疗药物为皮质类固醇激素,但长期应用激素副作用较多,临床联合 IVIG 进行治疗发现,较单用糖皮质激素治疗,联合用药可增强治疗效果[14],迅速改善患者症状,帮助患者恢复肌力､生活能力和神经功能｡
6.3 阿尔兹海默症
阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病,目前尚无有效的方法可以治疗,近年来,应用 IVIG 治疗成为一种较为有潜力的治疗方法｡临床研究证实在接受 IVIG 治疗的参与者 中,血浆β-淀粉样蛋白 (amyloid β-protein,Aβ)42水平显著下降[15],IVIG中的抗淀粉样蛋白抗体对淀粉样蛋白低聚物和原纤维的结合亲和力明显高于Aβ单体｡在阿尔茨海默病 的双转基因鼠模型中,脑内注射 IVIG可抑制 Aβ原纤维病理,而长期外周 IVIG治疗可引起总脑 Aβ水平升高,而对 Aβ沉积物无可测量的影响或诱发脑微出血的趋势｡在针对 AD患者的临床研究中,IVIG 显示了可接受的安全性[16]｡
6.4 难治性癫痫
难治性癫痫常伴有免疫功能缺陷,临床应用抗癫痫药物联合治疗,可减少癫痫发作次数,改善免疫球蛋白和 T 细胞亚群水平,提高机体免疫功能及神经递质水平,且安全性较高[17]｡
6.5 重症肌无力
大剂量 IVIG 输注可抑制乙酰胆碱受体抗体的合成和分泌,或使乙酰胆碱受体抗体与突触膜上的乙酰胆碱受体结合受到抑制,从而保护乙酰胆碱受体｡ IVIG 联合利妥昔单抗治疗重症肌无力危象患者疗效持久,效果显著,可有效改善患者临床症状[18]｡
7 结缔组织病
7.1 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种多器官､多系统免疫性疾病,大剂量免疫球蛋白联合环磷酰胺及糖皮质激素运用治疗系统性红斑狼疮,能有效调节患者免疫功能, 抑制免疫抗体与靶抗原结合,结合靶组织,从而起到保护的作用,效果较好,且不良反应较少[19]｡
7.2 川崎病
川崎病又称为皮肤黏膜淋巴结综合征,临床以高热､淋巴结肿大､球结膜充血为主要表现｡IVIG 能抑制 T 细胞活化,减少内皮细胞凋亡,减轻炎症反应,防止血小板黏附､聚集,早期应用 IVIG 0.4g·（kg·d）-1,连 用 5 d,或 2g·kg-1使用 1 次,可迅速控制急性期炎症,减少冠状动脉病变发生,尤其适用于具有发生动脉瘤高危因素者[20]｡
8 泌尿系统疾病
8.1 狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮患者容易并发感染,甚至导致感染败血症｡临床用 IVIG 联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎,可增强 IVIG 抗毒素的作用,同时具有抗炎和免疫调节的作用｡应用剂量为 2g·kg-1,连续给药5 d｡
8.2 难治性肾病
难治性肾病综合征属于非微小病变型肾病､免疫复合物肾炎｡应用中等剂量的人免疫球蛋白静脉注射治疗,可使患者临床症状体征好转,显著减低尿蛋白,血红细胞,纤维蛋白原等指标,迅速缓解病情,缩短病程｡
9 其他适应症
临床应用 IVIG 治疗的疾病还有很多,如流感､习惯性､自发性流产､克罗恩病､糖尿病自身免疫性多内分泌腺病综合征､脱发､新生儿免疫力低下引起的一系列病症等[21]｡