男性不育症或有破解 上海科学家揭示精子发育重要机制

在哺乳动物中，精子与卵子为遗传物质的传递提供了载体。对于雄性个体而言，生精细胞历经有丝分裂、减数分裂以及最后的形变才能发育为成熟精子。

然而，精子形成过程中仍有许多谜题尚未破解。遗传突变和基因表达异常，更是导致男性不育的重要病因。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组及国内外多家实验室合作研究发现，RNA结合蛋白FXR1可通过液-液相分离激活小鼠后期精子细胞中mRNA的翻译，保障精子形成过程的正常进行。该成果于北京时间8月12日凌晨在线发表于国际学术期刊《科学》。

该科学成果发布于Science杂志。本文图片中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 供图法国人类遗传研究所Martine Simonelig教授在随刊配发的展望评论中指出，“该研究发现了生物分子凝集翻译激活的新功能，并进一步揭示了FXR1相分离能力对于小鼠精子发生的重要性。”

在精子细胞形变过程中，随着细胞核被逐步压缩，基因组的转录活动将逐渐降低直至完全停止。后期精子细胞发育所需基因需提前转录为信使核糖核酸（mRNA），然后以接近于“休眠”的翻译抑制状态储存起来，至特定发育阶段再被激活翻译，合成蛋白质发挥功能。但这些后期精子细胞中储存的mRNA如何被翻译激活，科学家们对其中的机制还知之甚少。

研究团队以小鼠为模式动物展开此项研究。研究发现，一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达，并且大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。

在生殖细胞中敲除Fxr1基因后，小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白表达明显减少；小鼠则表现为无精、雄性不育。

进一步研究发现，精子细胞中FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用，并在体内形成一种动态且可招募大量mRNA的液滴结构。

现有理论认为，此类液滴结构通常是某些生物大分子（如蛋白质或核酸）在细胞内达到一定浓度后，形成独立于周围环境的无膜亚细胞器结构，以执行特定生化反应或生物学过程，其形成过程称之为液液相分离，该现象普遍存在于真核生物细胞。随后，通过体外实验证明，FXR1具有显著的液液相分离能力。研究人员由此推测，FXR1可能通过液液相分离形成上述液滴结构，进而参与mRNA的翻译激活过程。

为了验证这一猜想，研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试了FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系。

研究结果显示，破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后，研究人员利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术，进一步将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体，发现该小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低，小鼠表现为无精、雄性不育。

该研究揭示了小鼠后期精子细胞中由FXR1液液相分离介导的mRNA翻译激活新机制，有助于进一步认识复杂的精子发生过程，为男性不育诊断和治疗提供理论依据。

科研团队集体合照该研究由分子细胞卓越中心刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组合作完成。分子细胞卓越中心康俊炎博士、温泽博士、博士生潘舵和钟艾，新华医院张玉涵博士，分子细胞卓越中心李庆博士和武汉大学博士生于兴海为该论文的共同第一作者。

研究得到了美国加州大学圣地亚哥分校付向东教授，分子细胞卓越中心李劲松研究员、李党生研究员和苟兰涛研究员，武汉大学周宇教授，南京医科大学郭雪江教授，上海市计划生育科学研究所施惠娟研究员，美国贝勒医学院David L. Nelson教授等的大力协助，同时得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等经费资助和分子细胞卓越中心GTP中心、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等技术平台的支持。