近视手术风险之TGFBI基因相关角膜营养不良

近视手术是严肃的医疗行为，近视手术发展至今，技术越来越进步，设备越来越先进，手术更加科学与安全。在做近视手术前，必须经过几十余项专业、严格、周密的术前检查，严格排除手术禁忌人群（角膜厚度薄、圆锥角膜等等），从而保证手术的规范性和安全性，保障术后效果。

屈光手术中的隐性风险因素-TGFBI基因突变筛查，有效弥补角膜屈光术前裂隙灯显微镜等临床检查的不足，规避因为TGFBI基因相关角膜营养不良带来的角膜屈光术风险，进一步提升手术安全性。

角膜营养不良（Corneal Dystrophy，CD）是一组与遗传有关的原发性、具有病理学组织特性的疾病，以双眼对称性缓慢进行的角膜透明度丧失为典型临床表现，也常伴发复发性角膜糜烂和视觉损伤。该疾病目前除角膜移植手术外，尚无有效治疗手段。根据国际角膜营养不良分类委员会（IC3D）的定义，22种不同形式的角膜营养不良绝大多数主要为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性遗传和X染色体连锁遗传。

到目前为止，发现角膜营养不良家系在基因上的突变共有33种。其发病与TGFBI、GSN、K12、K13、M1S1、CHST6、COL8A2、SLC4A11等基因表达异常有关，其中转化生长因子β诱导基因（Transforming growth factor-β-induced gene，TGFBI）变异引起者较为常见。约90%的角膜营养不良患者可归因于TGFBI这一个基因的突变，与TGFBI基因突变有关的营养不良包括：颗粒状角膜营养不良II型（Avellino corneal dystrophy(ACD)，GCD II）、颗粒状角膜营养不良I型(granular conneal dystrophy I，GCD I)、颗粒状角膜营养不良III型(granular conneal dystrophy III，GCD III；Reis-Bucklers dystrophy(RBD))、Thiel-Behnke角膜营养不良(TBCD)以及格子状角膜营养不良I型(lattice cor­neal dystrophy，LCD I)等。

TGFBI基因及其遗传方式

TGFBI基因位于人染色体5q31.1，含17个外显子，编码683个氨基酸，主要以常染色体显性的方式遗传。

TGFBI基因在染色体上的位置（EMBL）TGFBI基因编码含RGD结构域的蛋白，与I型、II型和IV型胶原蛋白结合。该RGD基序在许多细胞外基质调节细胞粘附并作为配体识别序列。该蛋白质由转化生长因子β（TGFβ）诱导发挥作用，在细胞-胶原相互作用中发挥功能。其突变与多种类型的角膜营养不良相关联。目前已知约80%的角膜营养不良患者可归因于TGFBI基因五个位点的突变：R124H（c.371G>A）、R555W（c.1663C>T）、R555Q（c.1664G>A）、R124L（c.371G>T）、R124C（c.370C>T）。

HGMD数据库中收录的TGFBI基因变异有72种，基本上全部突变为点突变或小片段缺失/插入，目前尚未发现大片段插入缺失。TGFBI基因在不同位点上的突变可引起不同类型的角膜营养不良。TGFBI基因在Ｒ124H位点上的突变可引起GCDⅡ型，在Ｒ555W位点上的突变可引起GCDⅠ型;在Ｒ124C位点上的突变可引起LCDⅠ型；在Ｒ124L位点上的突变可引起GCD III型、在Ｒ555Q位点上的突变可引起Thiel-Behnke角膜营养不良（TBCD）。

左眼LASIK术后（7年） 右眼无手术（7年）

颗粒状角膜营养不良Ⅱ型

致病性TGFBI基因突变会导致其表达出来的TGFBI蛋白溶解性和稳定性发生改变，从而异常沉积在角膜基质细胞内及细胞外基质，形成白色沉淀，最终导致角膜浑浊。颗粒状角膜营养不良II型（GCDⅡ型）是目前我国人群中最为常见的TGFBI角膜营养不良。该类患者禁忌通过角膜屈光手术矫正近视，术前不管是否已出现角膜营养不良典型症状，只要携带该基因变异，接受角膜屈光手术后均会在角膜中诱发大面积蛋白质颗粒沉积，导致严重视力下降甚至失明。

角膜营养不良患者存在表型异质性，角膜沉积物特征与其携带的基因突变明显相关，以分子遗传学为基础的角膜营养不良分类方法可以提高临床诊断的准确性。通过基因检测可明确致病基因，有助于辅助疾病的确诊，为疾病诊断提供分子遗传学证据。我们可通过从外周血中分离基因组DNA进一步确认诊断，该基因可通过本司角膜营养不良TGFBI基因变异分型检测项目进行检测。

角膜颗粒状营养不良的患病率不同种族有所不同，韩国报道的比较高为291/10万，美国所有角膜营养不良的患病率为89/10万，如基因检测价格合理，应该在全飞秒SMILE、LASIC等近视手术术前进行风险筛查。