目前上ADC已经在一些恶性肿瘤的治疗中发挥着显著的效果，如曲妥珠单抗治疗乳腺癌，但其在前列腺癌（PCa）中的治疗应用进展缓慢。近些年ADC在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中进展迅速，全球正在进行的临床研究见表1。目前正在关注STEAP1、TROP2、PSMA、CD46和B7-H3作为最佳抗原（见图1），研究表明这些抗原可能被ADC靶向。
表1：ADC在前列腺癌领域临床数据
图1：ADC在前列腺癌作用机制
01
治疗PCa的ADC
PSMA-based ADCs
PSMA（前列腺特异性膜抗原）是前列腺细胞特异性表达的一种细胞膜蛋白，其在PCa及转移灶细胞中表达明显高于正常前列腺组织。目前有三个PSMA 靶向ADC正在进行临床研究（MLN2704，PSMA-MMAE和MEDI3726）。
02
其他ADCs
STEAP1（前列腺六段跨膜上皮抗原）是一种离子/蛋白质转运蛋白，是ADC的理想靶点，因为它在PCa细胞中高度表达，但在正常组织中表达非常低。DSTP3086S是一种与MMAE相关的人源化IgG1抗STEAP1单克隆抗体，在77例mCRPC患者的I期试验中显示了其安全性和显著的抗肿瘤活性。18%的患者PSA下降50%，6%的患者出现局部放射反应，60%的患者转化为良性循环肿瘤细胞<5。
TROP2（人滋养细胞表面抗原2）是一种膜结合的糖蛋白，通常在包括前列腺在内的几种组织中表达。该抗原在一些癌细胞中也过表达，其中包括侵袭性PCa。在批准治疗转移性三阴性乳腺癌后，基于TROP-2的ADC正在进行II期试验（NCT03725761），招募患者为阿比特龙或恩扎鲁胺进展的mCRPC患者。
正在mCRPC患者中研究的其他靶点是CD46（NCT03575819）和B7-H3或CD276（NCT003729596）。FOR46是一种与MMAE结合并靶向CD46的新ADC，被认为在mCRPC中高度表达。
03
ADC 在PCa的局限性
据报道ADC在临床研究中对PCa的治疗结果没有达到预期的有效性并且安全性数据也不令人满意，局限因素有以下几个方面：
第一个挑战是ADC靶向的肿瘤抗原缺乏最佳特异性，并且可以在其他正常组织中发现。
第二个挑战是连接子的不稳定性，这使得ADC在循环中释放毒素，从而导致其毒性特征。
第三个挑战是ADC药物的DAR（抗体偶联比），DAR是ADC重要的参数，高的DAR可能影响ADC稳定性，结构和抗原结合，但是低DAR会降低有效性。所以在ADC制备中，控制DAR很重要。
其他挑战包括耐药机制，ADC的细胞内加工、再循环和运输途径的改变，靶向肿瘤抗原的细胞表面再循环，以及毒性有效载荷释放到胞浆中的受损和溶酶体功能受损。
04
ADC在PCa领域的展望
生物技术的发展提高了新型ADC的抗体特异性，连接子稳定性和细胞毒性效力等，正在进行的临床试验将评估这些新型药物在mCRPC中的安全性和有效性。尽管大多数正在进行的试验都集中在mCRPC上，如果ADCs证明了疗效，那么在未来几年探索ADCs在疾病早期阶段的作用也是很有意义的。此外，ADC与其他治疗（如免疫治疗）的结合可能会改善预后，并为PCa提供新的治疗选择。
参考文献：
1.Mjaess G, Aoun F, Rassy E, Diamand R, Albisinni S, Roumeguère T. Antibody-Drug Conjugates in Prostate Cancer: Where Are we? Clin Genitourin Cancer. 2022 Jul 23:S1558-7673(22)00164-1. doi: 10.1016/j.clgc.2022.07.009.
2.Rosellini M, Santoni M, Mollica V, Rizzo A, Cimadamore A, Scarpelli M, Storti N, Battelli N, Montironi R, Massari F. Treating Prostate Cancer by Antibody-Drug Conjugates. Int J Mol Sci. 2021 Feb 4;22(4):1551. doi: 10.3390/ijms22041551.
作者：静待花开
编辑人：💧Transparent