吴一龙教授：颅内 ORR 达 75%，新型 EGFR-TKI 攻克肺癌脑转移难题 | ASCO 重磅

靶向 EGFR 突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，已彻底改写了 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，且在不断优化升级以改善疗效和安全性，近年来针对部分患者较为特殊的治疗需求，如有效控制脑转移灶、针对非经典 EGFR 突变等，在研的新一代 EGFR-TKI 还往往能够拿出「独门绝技」，从而在 TKI 类药物中脱颖而出。

在本次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授报告了新一代 EGFR-TKI 药物 Zorifertinib（AZD3759）用于存在未经治疗中枢神经系统（CNS）转移灶，且为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 初治患者的关键临床 Ⅲ 期研究（EVEREST）结果「Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 (zorifertinib) versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant (EGFRm+) non–small-cell lung cancer (NSCLC) with central nervous system (CNS) metastasis.」（摘要号：9001）。丁香园肿瘤时间「2023 ASCO 中国之声」栏目特邀吴一龙教授，就研究成果进行精彩解读。

吴一龙教授在 ASCO 口头汇报现场

专为治疗 CNS 病灶设计，Zorifertinib 可「完全」穿越血脑屏障

Zorifertinib 是一种强效、口服的新一代 EGFR-TKI 类药物，不仅可靶向 EGFR 经典突变（即 19del/L858R 突变），还在药物设计上专门以达到极强的血脑屏障穿透能力为目标，从而有效地治疗晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者。此前的临床 Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究中，Zorifertinib 均显示出良好的全身和颅内抗肿瘤活性。

本次报告的临床 Ⅲ 期 EVEREST 研究（AZD3759-003）即基于上述考量，且吴一龙教授表示，「这是全球首个专门针对伴未经治疗 CNS 转移 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的头对头研究，此前第三代 EGFR-TKI 虽对 CNS 转移有良好疗效，但相关分析大多为回顾性或亚组数据，证据级别较低，EVEREST 研究将提供高级别证据和治疗 CNS 转移的全新选择」。

EVEREST 研究采用随机、对照、开放标签设计，且是一项国际性、多中心研究，在 2019 年 2 月 1 日至 2021 年 1 月 12 日期间，共有来自我国（含台湾省）、韩国和新加坡的 439 例 EGFR 突变阳性（19del 和/或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者入组，所有患者均经 MRI 检查确认存在 CNS 转移灶（无症状或稳定），且未接受过脑部放疗或系统性抗肿瘤治疗，存在 ≥1 个未经放疗且可测量的 CNS 转移灶和 ≥1 个未经放疗的颅外病灶。

入组患者按 1:1 比例进行随机化分组，共 220 例患者分配至 Zorifertinib 组，219 例患者分配至使用第一代 EGFR-TKI 治疗（吉非替尼或厄洛替尼）的对照组。研究主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的 PFS、颅内及颅外 PFS，以及客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等疗效指标和安全性。

EVEREST 研究设计图

入组患者基线特征如下表所示，两组特征基本平衡，且一半以上的患者颅内病灶数大于 3 个；截至 2022 年 7 月 12 日数据 Cut-off 时，两组患者中位随访时间均为 20.4 个月。

患者基线特征情况

颅内颅外均有良好疗效，Zorifertinib 表现符合预期

主要终点即 BICR 评估的 PFS 数据显示：Zorifertinib 组患者中位 PFS 显著优于使用第一代 EGFR-TKI 的对照组（9.6 个月 vs 6.9 个月, HR = 0.719, P = 0.0024），且各亚组获益整体一致，L858R 突变和颅内病灶较多的患者同样有明确的获益。

EVEREST 研究主要疗效终点数据

次要疗效终点上，Zorifertinib 治疗首先显著延长了患者的中位颅内 PFS：BICR 评估的两组中位颅内 PFS 分别为 15.2 个月和 8.3 个月（HR = 0.467, P<0.001），研究者评估的中位颅内 PFS 分别为 17.9 个月和 11.1 个月（HR = 0.627, P = 0.0018）。

颅内 PFS 数据

在 ORR（BICR 评估：68.6% vs. 58.4%，研究者评估：71.4% vs. 64.8%），中位缓解持续时间（DoR，BICR 评估：8.2 个月 vs. 6.8 个月，研究者评估：9.7 个月 vs. 8.4 个月）方面，Zorifertinib 组的数据也整体高于对照组。

ORR 及 DoR 数据

此外研究还根据 RANO-BM（研究者评估）及 mRECIST 1.1 标准（BICR），分别评估了 Zorifertinib 组及对照组患者的颅内 ORR（IC-ORR）和 DoR，Zorifertinib 组均表现更优。BICR 根据 RECIST 1.1 评估：Zorifertinib 组颅内 ORR 为 75.0%，对照组为 64.2%（OR 1.658，95% CI 0.993～2.768，P = 0.0534）。

IC-ORR 及 DoR 数据

安全性分析显示，Zorifertinib 组和对照组任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率相似（97.7% vs 94.0%），分别有 65.9% 和 18.3% 的患者发生 ≥3 级 TRAE，Zorifertinib 组发生率更高的 TRAEs 主要为皮疹、腹泻等，但因 TRAEs 导致的永久停药发生率仅为 5.9%；未发现与 CNS 有关的安全性信号，间质性肺病（ILD）等需特殊关注的不良事件也罕见。

综上所述，EVEREST 研究显示，对伴有未经治疗 CNS 转移的 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 初治患者，Zorifertinib 相比第一代 EGFR-TKI 表现出更好的全身和颅内抗肿瘤疗效，治疗安全性也整体可控。

EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者在治疗过程脑转移的发生可高达 40%，中枢神经系统（CNS）转移包括脑转移和脑膜转移，而现有的 EGFR TKI 在脑转移患者中的疗效有限。吴一龙教授表示，「Zorifertinib 组的整体 PFS 为 9.6 个月，脑转移控制的中位时间甚至达到 15.2 个月, 说明这个药对颅内病灶的控制效果较好。」

在谈到 EGFR 突变阳性 NSCLC 靶向治疗的未来探索趋势时，吴一龙教授认为，「未来探索有两个大的方向，首先要继续寻找新的治疗靶点（如 EGFR 罕见突变），其次则是评估当前 EGFR-TKI 治疗模式是否仍有提升空间，毕竟晚期患者的 5 年生存率仍然偏低，早期患者也有一部分仍会复发，要从两方面共同展开努力。」

作者：EMT；编辑：Huan；

排版：林舒雅；题图：站酷海洛