詹启敏院士：用中国的食管鳞癌分型治疗中国的食管癌患者！丨CGOG 2023

我国是食管癌高发国家，食管癌具有明显的中国特色，揭秘食管癌的遗传变异和分子特征，探索食管癌的综合治疗策略，是我国科学家、医学家、企业家的重要责任。

第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。丁香园特别栏目「丁香大咖时间」，特邀中国工程院詹启敏院士就中国特色食管鳞癌的精准诊疗分享经验观点，共同助力中国医生成长！

中国高发特色肿瘤之食管鳞癌

食管癌发病率占全球恶性肿瘤发病率的第八位，死亡率占全球恶性肿瘤死亡率的第六位，总体五年生存率为 10%~30%，严重威胁着人类健康。作为中国特色肿瘤之一的食管癌，在中国有哪些独特之处呢？

①、食管癌在世界范围内以高加索地区、非洲为高发地区，包括伊朗、土耳其、伊拉克、蒙古等；在国内又以闽粤一带、太行山区、新疆地区的发病率较高，包括河南、山西、广东、新疆等。

②、全球一半以上的食管癌患者在中国，发病人数和死亡人数均占全球约 55%。

③、在我国恶性肿瘤中，食管癌发病率居第六位，死亡率居第四位，呈高发病率、高死亡率的趋势。

④、我国食管癌 90% 以上的病理类型为鳞癌，而欧美国家病理类型以腺癌为主。

⑤、我国食管鳞癌发病部位以食管胸段为主，而欧美国家食管腺癌多位于胃食管交界处。

⑥、我国食管癌确诊时多属晚期，以综合治疗为主，而欧美国家食管癌分期相对较早，以手术治疗为主。

这一切除了与东西方饮食结构存在差异有关，如我国食管癌病因多为维生素摄入不足及不良饮食习惯，而欧美国家则为吸烟饮酒肥胖所致，还可能与东西方人群特征、遗传背景存在差异有关。

多组学联合分析首次揭示中国食管鳞癌分子分型

早在 10 年前，北京大学国际癌症研究院的詹启敏院士就带领团队从临床实际问题出发，建立了国内最大规模食管鳞癌队列，进而探索我国食管鳞癌的基因组遗传变异特征。

该研究首次揭示了食管鳞癌基因组变异特征，系统阐释表观遗传调控分子的异常，发现食管鳞癌 DNA 损伤的可能源头，鉴定出 8 个关键驱动基因和多个重要基因的拷贝数变异，对深入研究食管癌发病机制、药物研发及个性化治疗方法提供科学依据，具有开创性意义，在国际上引起广泛关注。

而今，詹启敏院士团队与他的合作者再度通过整合全基因组、表观遗传组、转录组和蛋白质组等多组学数据，从分子和微环境角度出发，首次识别出中国食管鳞癌的四种主要分子亚型，对食管鳞癌的精准治疗策略具有重要指导意义。

一、细胞周期通路激活（CCA）亚型：CCA 亚型的主要特征为细胞周期相关基因的改变，包括 11q13.3/CCND1 的扩增以及 CDKN2A 的缺失；该型对 CDK4/6 抑制剂敏感。

二、NRF2 致癌激活（NRFA）亚型：NRFA 亚型的特点主要四 NRF2 途径的基因变异，包括 NFE2L2、KEAP1、CUL3 以及 SOX2，存在频繁的突变以及拷贝数变异；该型对 NRF2 抑制剂响应较好。

三、免疫抑制（IS）亚型：IS 和 IM 亚型均为免疫细胞高浸润型，但肿瘤组织浸润的免疫细胞类型不同；IS 亚型可能对免疫治疗联合靶向 HER2 治疗有效。

四、免疫调节（IM）亚型：IM 亚型患者可能对单药免疫检查点抑制剂的响应更优；基于 IM 分型开发了一个分类器可以有效预测抗 PD-1 免疫治疗的反应。

泛癌种恶液质潜在治疗靶点：P4HB

恶液质是临床肿瘤患者死亡的重要原因，约有 30% 肿瘤患者直接死于恶液质，其中食管癌、胃癌患者的发生率可高达 43%~79%，主要表现为进行性体重减轻（包括骨骼肌丢失和脂肪丢失）和广泛的炎症状态。

目前关于恶液质发展发展的分子机制仍不清楚，探索肿瘤恶液质的分子靶点及有效治疗措施对于晚期恶性肿瘤患者的长期生存具有重要意义。

近年来，詹启敏院士团队同样对肿瘤恶液质进行了深入研究，发现了一种驱动恶液质的新分子细胞外囊泡蛋白 P4HB，为肿瘤恶液质的诊断和治疗提供了新思路。

该研究团队通过构建癌恶液质动物模型，发现 P4HB 在食管鳞癌、胃腺癌、胰腺癌、肺癌细胞及分泌的外泌体中均高表达。高表达 P4HB 的外泌体可促进肌肉细胞凋亡和抑制肌肉细胞增殖，促进骨骼肌降解，缩短小鼠生存期。这提示 P4HB 可能是泛癌种恶液质的一个关键因素。

进一步的机制探索发现，P4Hb 通过增加磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的泛素化降解进而下调 PHGDH 蛋白水平；敲降 PHGDH 后通过激活泛素化通路降低了抗凋亡蛋白 Bcl-2 稳定性，从而降低其表达，导致 Caspase3 的表达上调，最终诱导凋亡。动物实验表明，使用 P4HB 的小分子抑制剂 CCF642 可缓解小鼠体重减轻和骨骼肌降解。

该研究首次证实 P4HB 通过调控 PHGDH/Bcl-2/Caspase-3 通路诱导骨骼肌萎缩和恶液质现象，靶向 P4HB 可逆转肌肉萎缩，为开发靶向治疗方法逆转恶液质提供了理论依据，具有转化前景，目前已进入临床实验阶段。

肠道菌群与肿瘤治疗

肠道菌群不仅在调控宿主的生长、发育、营养代谢以及免疫稳态方面具有重要的作用，同样在消化道肿瘤的发生发展发挥了重要作用，特别是在中空脏器如结直肠癌患者中，肠道菌群的失调能够通过影响肠道代谢、肠道稳态以及肠道免疫等方面促进或者抑制肿瘤的发生发展，甚至影响抗肿瘤治疗的疗效及不良反应。

詹启敏院士团队通过研究发现，肠道微环境改变可以削弱结直肠癌新辅助放化疗导的疗效。肠道普通拟杆菌（B. Vulgatus）介导的核苷酸合成能通过促进肿瘤细胞的 DNA 修复影响局部晚期直肠癌患者新辅助治疗的疗效。

总结

食管鳞癌的发生发展是多种因素共同作用的结果，具有高度异质性。近年来，基因组学、表观组学、转录组、蛋白组学、微生物组学以及生物信息分析技术等多组学技术的发展，为全方面深入剖析食管鳞癌的遗传变异、分子特征提供了先进的武器，为食管鳞癌的预防、筛查、早期诊断和精准治疗提供了重要的理论基础，更向临床研究转化迈出了坚实的一步。

整理：黄玉庭；审核：詹启敏院士

编辑：景胜杰