HER2 扩增、KRAS G12C、BRAF V600E 的治疗策略差异，你知道吗？丨 2023 CGOG

结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，约 30% 的结直肠癌患者在确诊时已出现远处转移。EGFR-RAS-RAF-MAPK 通路是结直肠癌靶向治疗中的重要通路。靶向 EGFR 的代表药物西妥昔单抗最早于 2004 年在美国被批准用于晚期结直肠癌的治疗，并于 2006 年首次在国内获批用于晚期结直肠癌的治疗，很大程度改变了晚期结直肠癌的治疗格局。但近年来，靶向治疗新药进展缓慢，继发耐药也大大限制了靶向药物的临床获益。

第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。结直肠癌分会场中，北京大学肿瘤医院王晰程教授以「结直肠癌 EGFR 信号传导通路治疗策略差异及前景」为题进行了精彩的报告。

王晰程教授聚焦 EGFR 通路及旁路上的 3 个重要靶点：HER2 扩增，KRAS G12C 和 BRAF V600E，深入探讨了目前结直肠癌靶向治疗现状和 EGFR 通路耐药机制，并对结直肠癌靶向治疗的未来进行了展望。丁香园肿瘤时间将其内容整理总结如下：

HER2 扩增

HER2 扩增发生在 3%-5% 的结直肠癌中，主要富集于 KRAS/NRAS 野生型的左半结肠癌患者。

总结目前抗 HER2 双靶治疗在结直肠癌三线及以上治疗的研究数据，客观有效率（ORR）大致在 30%-50%，无进展生存期（PFS）约 4-6 个月。

图 1：抗 HER2 双靶治疗在结直肠癌中的研究数据

近年来备受关注的 ADC 类药物 DS-8201 在结肠癌中也有探索。DESTINY-CRC01 结果表明转移性结直肠癌中 ORR 约 45.3%，PFS 约 6.9 个月。但值得注意的是，约有 3% 的患者出现了严重的药物性肺损伤，这为肿瘤科大夫应用该药带来诸多挑战。与免疫治疗停药后仍有持续应答不同，ADC 类药物作为靶向联合化疗的抗体药物偶联物，发生严重不良反应后停药往往会导致肿瘤快速进展。

图 2：DS8201 在各瘤种中的研究数据

而今年 ASCO 会议上发布的 DESTINY-CRC02 研究相较 CRC01 研究带来了两处惊喜：

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CRC02 研究尝试减少了 ADC 类药物剂量（6.4 mg/kg 减至 5.4 mg/kg），发现减量并不影响药物疗效，而安全性更有保障。

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既往传统抗 HER2 靶向药使用范围限制在 RAS 野生型的患者，而有 HER2 扩增同时下游存在 RAS 突变的人群（大约占 1%）不适合传统的抗 HER2 治疗。CRC02 特意入组了下游存在 RAS 突变的患者，结果发现这部分人群使用 ADC 类药物有效率近 30%。

尽管抗 Her2 靶向治疗在三线以上的结直肠癌治疗中取得了部分成果，但有效率仍欠满意。王晰程教授团队也在积极探索靶向药物的基础上联合化疗以及将治疗前移的方案。

王晰程教授分享了一例 54 岁的乙状结肠癌肝转移男性患者，一线使用 XELOX 联合贝伐珠单抗治疗 2 周期后评估 SD，肝脏病灶缩小不明显。NGS 提示 MSS 型，KRAS/NRAS/BRAF 全野生型，HER2 扩增 CNV 9；免疫组化提示 HER2 3+。考虑初始化疗有效，肝内病灶潜在可切除，且 HER2 高表达阳性，故改换治疗为 XELOX 联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，6 周期后肿瘤明显缩小，后续肝胆外科术中探查发现 17 枚病灶，14 枚切除、3 枚消融，病理提示全部达到 pCR 以上的疗效。提示了靶向联合化疗的良好前景。

图 3：该患者使用双靶+化疗方案前后病灶对比

MOUNTAINEER 研究也正在探索 mFOLFOX6 联合 Tucatinib 与曲妥珠单抗双靶治疗对比标准化疗在一线治疗 HER2 阳性转移性结直肠癌患者中应用，该研究目前正在北京大学肿瘤医院开展入组，期待后续的研究结果。

随着免疫治疗成为肿瘤治疗的焦点，联合免疫治疗也是探索的热门方向。KEYNOTE811 研究已经证实靶向联合化疗基础上加用免疫治疗在 HER2 阳性胃癌中的应用效果。但「靶向+免疫+化疗」的联合模式在 HER2 阳性结直肠癌患者中是否有效尚不明确。

既往研究发现全野生型的左半结肠癌通常会落入结直肠癌共识分子亚型（CMS）中的 CMS2 型（经典型）。北京大学肿瘤医院许婷博士的研究工作也发现 HER2 扩增的结直肠癌免疫微环境表现为免疫荒漠样表型。因此王晰程教授认为：单纯在靶向基础上联用免疫治疗可能效果不佳。如何改变荒漠型的免疫微环境、设计更好的临床研究、是未来的研究方向。

KRAS G12C

KRAS G12C 在结直肠癌中突变率约 3%。在化疗时代，KRAS G12C 并非转移性结直肠癌的预后因子。但随着 KRAS G12C 抑制剂的开发，部分研究也开始探索靶向该位点的治疗方案。其中 KRYSTAL-1 研究提示 KRAS G12C 抑制剂联合西妥昔单抗可以延长 PFS 和 OS，PFS 大致 6 个月。

图 4：结直肠癌 KRAS G12C 靶向治疗

BRAF V600E

BRAF 靶向治疗在结直肠癌中的应用方面，BEACON 研究奠定了双靶治疗（BRAF 抑制剂 encorafenib 联合西妥昔单抗）在 BRAF V600E 突变的转移性结肠癌中二线应用的地位，ORR 约 20%，PFS 约 4 个月。

图 5：结直肠癌 BRAF 靶向治疗

与抗 HER2 靶向治疗的探索类似，研究者们也在积极探索将抗 BRAF 靶向治疗前移，以及靶向联合化疗是否可以为患者带来更多获益。ANCHOR 研究旨在探索双靶方案（encorafenib 和 binimetinib）联合西妥昔单抗一线治疗 BRAF V600E 突变的转移性结肠癌患者的疗效，今年发布的长期随访结论显示 PFS 约 5.8 个月。目前正在进行的 BREAKWATER 研究选用 encorafenib 联合西妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6 或 FOLFIRI），期待未来的研究结果。

另外关于 BRAF 疗效预测标记物的研究也正在开展。RNF43 基因富集于 BRAF V600E 突变型结直肠癌，参与锯齿状通路结直肠癌的发生发展，RNF43 基因突变与 EGFR/BRAF 靶向治疗临床获益相关，因此可能作为一个有效的疗效预测因子。

王晰程教授提到：无论是靶向 HER2、KRAS G12C 或是 BRAF V600E 位点的探索，目前数据中 ORR 大致为 20%～50%，而 PFS 基本为 6 个月左右。换言之，多数患者会在半年内出现疾病进展。如何使患者获得长久的缓解，是结直肠癌靶向治疗应当讨论的重要话题。

图 6：HER2 扩增/KRAS G12C/BRAF V600E 双靶治疗有效率

结直肠癌 EGFR 通路靶向治疗继发耐药机制

研究发现上述通路靶向治疗的继发耐药机制存在相似之处，主要是通路下游或旁路的基因突变或扩增（如 RAS 继发突变、cMET 扩增等）所致。

王晰程教授团队的研究发现，与肺癌中单位点的继发突变不同，肠癌中往往会出现多个亚克隆的耐药突变（下图 no.17 患者在使用 BRAF 抑制剂后出现了多个耐药基因突变），这导致很难通过使用单一的靶向药物逆转耐药。

图 7：CET+BRAFi 耐药机制研究

一篇今年发表在 Cancer Discovery 上的文章探索了 KRAS G12C 抑制剂联合 EGFR 抑制剂治疗的耐药机制，发现除了下游通路继发的低频、亚克隆性突变外，KRAS G12C 的拷贝数稳健上升。既往研究者寄希望于下游通路继发的扩增随时间衰减后进行靶向治疗再挑战，但本研究的结论发现 KRAS G12C 的拷贝数的扩增通过影响 mTOR 通路等，导致再挑战仍然效果不佳。

借鉴其他瘤种的经验，一篇黑色素瘤的文章发现 BRAF/MEK 抑制剂会造成基因组不稳定，提示 PARP 抑制剂可能改善甚至逆转耐药。

2023 年 ASCO 会议上报道了关于 SHP2 抑制剂探索结果。既往临床前研究和早期临床研究中单药 SHP2 抑制剂的有效率均不理想，但该研究发现 SHP2 抑制剂与其他靶向治疗联合在 ALK 融合的非小细胞肺癌、BRAF V600E 突变的结直肠癌以及 KRAS G12C 突变的胰腺癌中均有可观的疗效。

值得关注的是，该研究中有一位 BRAF V600E 突变的结肠癌患者，在康奈非尼联合西妥昔单抗耐药后入组该研究。在前 6 周单药使用 SHP2 抑制剂时肿瘤并未控制，但后续再次加用双靶治疗后达到了 PR 并维持近半年的疗效。提示在肠癌中联合使用 SHP2 抑制剂可能是一个值得探索的方向。

图 8：SHP2 抑制剂联合靶向治疗

总结与思考

王晰程教授总结，肠癌中针对 HER2、KRAS G12C、BRAF V600E 等靶点的靶向治疗虽然有效率尚可，但继发耐药往往在半年左右出现，疗效难以转化为长期获益。

回首 EGFR 单抗西妥昔单抗的成功经验，最初西妥昔单抗获批三线治疗，客观有效率仅 10%，但后续将其应用前移，PARADIGM 研究表明一线使用西妥昔单抗联合化疗治疗可将有效率提升至 80%，PFS 时间超过一年以上。因此联合化疗、治疗前移可能是提高疗效的手段之一，期待 MOUNTAINEER 研究和 BREAKWATER 研究能够带来惊喜，重复西妥昔单抗的精彩。

而积极开展临床前研究，对于耐药机制进行更深入的探索，挖掘更多的靶点和通路组合进行临床研究设计，也应当是临床医生应当思考和探索的方向。

本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间

整理：华雨薇；审核：王晰程教授

插图：王晰程教授讲课 PPT 截图

排版：林舒雅；题图：站酷海洛