B细胞的活化过程中，会从初级滤泡进入次级滤泡并形成生发中心（GC）这一微结构，在GC中经历突变、亲和力成熟、类别转化后，继续分化为能够产生抗体的浆细胞和记忆B细胞。
在GC中，B细胞的活化受多因素调控，其中的滤泡辅助T细胞（Tfh）是调控B细胞产生抗体的关键，但Tfh细胞数量异常增加会导致自身免疫性疾病，因此同时存在一种抑制性细胞群：滤泡调节T细胞（Tfr）来维持正常免疫耐受。
Tfh/Tfr平衡
Tfh/Tfr细胞平衡对维持免疫耐受非常重要。
Tfh细胞是体液免疫中启动GC反应的CD4+T淋巴细胞，常用功能标志物是CXCR5、BCL6、IL-21。BCL6可以促进CXCR5表达，T细胞依赖CXCR5进入滤泡，而IL-21可以促进CD4+T细胞增殖。
在淋巴滤泡中，B细胞接收滤泡DC细胞（FDC）提呈的抗原后又以抗原肽-MHCⅡ复合物形式继续将抗原递呈给Tfh细胞，Tfh细胞则提供共刺激信号以及细胞因子来活化B细胞。
相反，Tfr充当自身抗体生成的负调节信号，特征是CXCR5+ PD-1+ Foxp3+。
一方面，Tfr以CLTA-4依赖性的方式抑制GC中Tfh、B细胞的增殖和功能；另一方面，Tfr还分泌抗炎细胞因子IL-10、TGF-β、颗粒酶B；而且Tfr还会抑制B细胞代谢途径来减弱B细胞对Tfh信号的反应。
Front Immunol. 2021 Mar 26;12:641013.
Tfh与Tfr的作用截然相反，二者之间的平衡对微调GC反应必不可少，在多种自身免疫性疾病中发生Tfh/Tfr细胞平衡失调。
cTfh/cTfr比例与IgG生成和自身免疫性疾病活动度正相关，二者可能随着GC的变化而改变，可作为体液免疫活性和疾病严重程度的指标。
Tfr的起源和定位
对Tfr的调节是维持Tfh/Tfr平衡的关键，但我们对其起源、发育阶段、组织内生物学功能的认知还不全面。
起初，人们认为Tfr仅仅来自胸腺衍生的Foxp3+Treg细胞，但后续有研究表示Tfh能够以IL-2依赖的方式转化为Tfr，这促进了调控Tfh/Tfr平衡成为治疗自身免疫性疾病的新方向。
此前对于人类的Tfh/Tfr细胞的研究主要限于循环中（cTfh/cTfr），最近研究人员发现人类扁桃体中CD25hi细胞群分为三类：
Treg：CD25hi CXCR5- PD1lo，
Tfr：CD25hi CXCR5+ PD1+，表达比Treg更高水平的Foxp3，可抑制反应性T淋巴细胞（Tresp）增殖；
Tfh：CD25hi CXCR5+ PD1hi，可以分泌IL-10，但没有抑制Tesp细胞的功能。
Tfh常规被认为是CD25-CXCR5-PD1+，于是通过对这三类细胞进行了单细胞分析，发现Tfr——CD25hi Tfh间存在共享的克隆谱系，但与Tfr——Treg间共享克隆谱系并不重叠。
Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162.
使用重组IL-2后，发现CD25hi Tfh第5天开始表达Foxp3，并可以抑制Tresp细胞，这类亚群便是以IL-2依赖方式分化为Tfr的关键。这也证实了Tfr可来自不同细胞群。
按照克隆关系，将Tfh来源定义为iTfr，Treg来源定义为nTfr。
通过转录分析，发现nTfr和iTfr拥有86个差异表达的基因，各自有不同的高表达基因：
iTfr：il-21、il-10、aiolos（ikzf3）、lag3。
nTfr：foxp3、entpd1（cd39）、tigit、tnfrsf4（ox40）、tnfrsf18（gitr）、ikzf2。
其中CD38表达差异最明显，也被用作区分两类细胞的标志物。
Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162.
iTfr（CD38+）分泌IL-21的能力比nTfr（CD38-）高2.7倍，能够促进共培养的GC B细胞产生更多的IgA。
但iTfr（CD38+）细胞可以受IL-10和IL-21分泌的调节，而对B细胞活化产生不同的影响，因此将iTfr（CD38+）定义为调节Tfr，nTfr（CD38-）为主要抑制Tfr。
Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162.
通过染色成像，发现iTfr（CD38+)定位于GC内，CD38-Tfr定位于滤泡套内（大多数）。
DZ：暗区，LZ：亮区
Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162.
不同来源使Tfr功能多样化：
位于GC中的iTfr具有抑制功能，并在一定程度上帮助B细胞活化；
而位于滤泡套内的nTfr则是纯粹的抑制细胞。
小结
B细胞在活化为浆细胞或记忆B细胞的过程中，在次级淋巴滤泡中移动的方向为暗区→明区→滤泡套，滤泡套中的nTfr则是控制活化程度的关键。
在GC中，暗区的B细胞经历增殖后进入明区，与Tfh细胞进行信息交流进行活化，但若是接收到的Tfh刺激信号较弱则会重回暗区，iTfr可能在此处参与B细胞活化的初步调控。
对于Tfr的研究不仅可以进一步理解自身免疫性疾病的发生机制，对其来源和定位也为调控免疫活性提供了一定的参考价值。