K 药在早期高危乳腺癌、三阴性乳腺癌中的重磅研究数据公布 | SABCS 2023

第 46 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于 12 月 5-9 日在美国圣安东尼奥召开，作为全球乳腺癌领域最为重要的国际学术会议之一，本届 SABCS 大会将继续聚焦乳腺癌和癌前乳腺疾病的实验生物学，病因学，预防，诊断和治疗最新进展，提供学术交流互动和继续教育平台。目前会议报告内容摘要多数已公布，其中 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗的多项重量级临床研究数据报告或更新备受关注，「丁香园肿瘤时间」特将相关内容汇总整理如下。

KEYNOTE-756 研究 pCR 疗效「三位一体」，帕博利珠单抗新辅助治疗优势明确

GS01-02 Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab or placebo plus endocrine therapy for early-stage high-risk ER+/HER2− breast cancer: KEYNOTE-756

摘要号 GS01-02：新辅助帕博利珠单抗或安慰剂加化疗，随后辅助帕博利珠单抗或安慰剂加内分泌治疗用于早期高危 ER+/HER2− 乳腺癌的临床 III 期研究：KEYNOTE-756 研究

临床 III 期随机对照试验 KEYNOTE-756，对比了帕博利珠单抗/安慰剂+化疗（多柔比星或表柔比星+环磷酰胺）新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗/安慰剂+内分泌治疗，用于高危 ER+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗的价值，此前于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的研究结果显示，帕博利珠单抗组患者的病理学完全缓解（pCR）率显著高于安慰剂组，本次 SABCS 进一步更新了该研究 pCR 数据及患者残余肿瘤负荷（RCB）结局情况。

KEYNOTE-756 研究共纳入 178 例组织学分级为 3 级的 ER+/HER2-早期乳腺浸润性导管癌患者（分期为 T1c-2/cN1-2 或 T3-4/cN0-2），按 1:1 比例随机化分入帕博利珠单抗组（即治疗方案为帕博利珠单抗+化疗）或安慰剂组（治疗方案为安慰剂+化疗），新辅助阶段治疗方案为帕博利珠单抗/安慰剂+紫杉醇治疗 12 周，接续 4 个周期多柔比星或表柔比星+环磷酰胺治疗；辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗/安慰剂 9 个周期，接续标准内分泌治疗。

研究采用 pCR/无事件生存（EFS）双主要终点设计，其中 pCR 定义为 ypT0/TisypN0（乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性），次要终点中的 pCR 定义则为另外两种，即 ypT0 ypN0（乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌和原位癌)、ypT0/Tis（乳腺无浸润性癌，但不考虑原位导管癌或淋巴结受累）；RCB 为研究预设探索性终点，分为 RCB-0/1/2/3 四类分级。

pCR 最终分析结果中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的 pCR（ypT0/TisypN0）率为 24.3% vs. 15.6%，估算差值为 8.5%（95% CI: 4.2-12.8, P = 0.00005），该结果已于 ESMO 年会报告；而本次报告的数据中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的 pCR（ypT0 ypN0）率为 21.3% vs. 12.8%，pCR（ypT0/Tis）率为 29.4% vs. 18.2%，均与主要终点 pCR 数据保持一致的帕博利珠单抗组获益趋势，各预设亚组治疗获益也基本相同，EFS 数据则尚不成熟。

在 RCB 结局方面，帕博利珠单抗组被评估为 RCB-0（24.7% vs. 15.6%）、RCB-1（10.2% vs. 8.1%）的患者占比均较安慰剂组更高，而 RCB-2（40.8% vs. 45.3%）、RCB-3（20.5% vs. 28.9%）的患者占比更低，反映出帕博利珠单抗治疗可更好地降低患者肿瘤负荷；安全性数据显示，新辅助治疗阶段帕博利珠单抗组及安慰剂组 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 52.5% vs. 46.4%，其中帕博利珠单抗组有 1 例死亡事件（急性心梗），安全谱与各用药已知安全性一致。

KEYNOTE-522 研究 5 年随访数据揭晓，帕博利珠单抗+化疗方案优势仍在延续

LBO1-01 Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for early-stage triple-negative breast cancer: Updated event-free survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study

摘要号 LBO1-01：新辅助帕博利珠单抗或安慰剂加化疗，随后辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗早期 TNBC：III 期 KEYNOTE-522 研究的更新 EFS 结果

作为早期三阴性乳腺癌（TNBC）围术期免疫治疗的标志性研究，KEYNOTE-522 研究一举确立了帕博利珠单抗+化疗方案新辅助治疗，接续帕博利珠单抗术后辅助治疗的标准治疗方案地位，研究成果不断登顶国际学术会议和顶级期刊，本次 SABCS 大会上首度公布了 KEYNOTE-522 研究 5 年（截至 2023 年 3 月，中位随访时间 63.1 个月）EFS 疗效数据。

至此次数据 Cut-off 时，帕博利珠单抗组及安慰剂组分别有 18.5% 和 27.7% 患者发生 EFS 事件（定义为因疾病进展未能行根治性手术、局部/远处疾病复发、第二原发性肿瘤或任何原因导致的死亡），两组患者中位 EFS 均尚未达到，5 年 EFS 率为 81.3% vs. 72.3%（HR = 0.63, 95% CI: 0.49-0.81）；在 5 项敏感性分析中，帕博利珠单抗组均显示出明确且持久的 EFS 获益，PD-L1 不同表达水平、淋巴结状态等各预设亚组获益也与整体人群一致（详见表 1）。

此外，研究预设的一项非随机、探索性分析显示，帕博利珠单抗组及安慰剂组经新辅助治疗达到 pCR 患者的 5 年 EFS 率为 92.2% vs. 88.2%，未达 pCR（non-pCR）患者 5 年 EFS 率则为 62.6% vs. 52.3%；研究目前仍在进行更多分析和对总生存期（OS）数据的随访。

表 1.KEYNOTE-522 研究整体人群及各亚组的 EFS 事件发生率和风险比

KEYLYNK-009 研究数据揭晓，BRCA 突变患者或可从中获益

GS01-05 Pembrolizumab + olaparib vs pembrolizumab + chemotherapy after induction with pembrolizumab + chemotherapy for locally recurrent inoperable or metastatic TNBC: Randomized open-label phase 2 KEYLYNK-009 study

摘要号 GS01-05：帕博利珠单抗+化疗诱导后，以帕博利珠单抗+奥拉帕利和帕博利珠单抗+化疗治疗局部复发性不可手术或转移性 TNBC：随机、开放性 II 期 KEYLYNK-009 研究

帕博利珠单抗+化疗方案此前已在 KEYNOTE-355 研究中，对 PD-L1 CPS≥10 的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者体现了临床获益，而临床 II 期 KEYLYNK-009 研究在此基础上，进一步探索了晚期 TNBC 患者（疾病未进展，即疗效评价为 CR/PR/SD）经帕博利珠单抗+化疗（卡铂+吉西他滨）方案一线治疗后，在维持治疗阶段的治疗选择，评估对象为帕博利珠单抗+奥拉帕利/化疗两种联合方案，共有 271 例患者经 1:1 随机化分组纳入帕博利珠单抗+奥拉帕利/化疗组，研究主要终点为无进展生存期（PFS）和 OS。

至此次数据 Cut-off 时（2022 年 12 月 15 日），患者中位随访时间为 17.2 个月。与帕博利珠单抗+化疗组相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利方案未能在意向治疗人群（ITT）中，显著延长患者的中位 PFS 或 OS，PD-L1 CPS≥10 患者中也未体现显著获益（详见表 2），但肿瘤 BRCA 突变阳性（tBRCAm）患者有中位 PFS（12.4 个月 vs. 8.4 个月, HR = 0.70）及 OS（NR vs. 23.4 个月, HR = 0.81）延长的趋势。帕博利珠单抗+奥拉帕利组及化疗组的 ≥3 级 TRAEs 发生率为 32.6% vs. 68.4%，因 TRAEs 停药患者比例分别为 8.9% 和 19.5%。

表 2.KEYLYNK-009 研究 PFS、OS 数据详情汇总

虽然帕博利珠单抗+奥拉帕利方案未能显著延长 ITT 人群的中位 OS 及 PFS，但 tBRCAm 患者也展现了可能从治疗中得到显著获益的趋势，后续仍需更长时间随访对此加以确证。

作者：EMT；排版：lsh

题图：站酷海洛plus