近日，Halda Therapeutics宣布已经将新一代RIPTAC药物推进至人体临床阶段，2月24名第一例患者接受了药物注射，这也标志着首个RIPTAC进入临床试验。RIPTAC的概念和PROTAC概念类似，提出者都是Arvinas创始人耶鲁大学教授Craig Crews。RIPTAC算是某种形式上对于PROTAC不足之处的二次开发。
而现在Craig Crews带着新的概念和新的公司进入了正式实践。虽然形式类似，如果说PROTAC的核心目标是靶向蛋白质降解，那么RIPTAC的核心目标则是致力于实现。
RIPTAC技术简介
PROTAC能够同时结合靶蛋白和E3连接酶，形成三元复合物，从而诱导靶蛋白泛素化，进而被26S蛋白酶体识别并降解，但这一过程中，可能因为降解效率不足或靶蛋白突变导致耐药，这是有可能触发代偿机制而导致疗效不足。
相比于PROTAC，RIPTAC能够同时结合癌细胞中高表达的“靶蛋白”和维持细胞存活的“必需蛋白”。通过将两者锁定为复合体，RIPTAC可沉默必需蛋白功能，从而选择性地诱导癌细胞凋亡，同时减少对健康组织的影响。由于RIPTAC不依赖降解系统，通过功能抑制实现杀伤，可能克服因靶蛋白扩增导致的耐药问题。
目前Halda的首创管线HLD-0915便是基于这一机理开发的，适应症为前列腺癌，靶向前列腺癌中高表达的AR和未公开的必需蛋白。另外该公司还有一款管线预计会在2026年申请激素受体阳性转移性乳腺癌的临床。
值得一提的是去年8月，Halda在资本寒冬中逆流而上，获得了1.26亿美元融资，专门用于开发上述两款产品临床。
能取代ADC吗？
一般而言，ADC仅能靶向癌细胞表面抗原，无法靶向癌细胞内的抗原，Craig Crews却推测异双功能小分子可靶向胞内目标。
2024年Craig Crews的团队在Cell Chemical Biology 发表了RIPTAC概念性验证论文。
在这项概念验证工作中，研究人员使用表达HaloTag-FKBP融合蛋白的细胞作为癌症标志物的替代品。他们的第一个RIPTACs由一个结合HaloTag-FKBP的配体、一个接头和一个基本蛋白如BRD4、CDK9或PLK1的配体组成。当他们用这些分子处理细胞时，他们发现RIPTACs选择性地杀死了HaloTag-FKBP标记的细胞，而且RIPTACs形成的三元复合体在细胞内呈现出累积状态。这或许是其能够作用于胞内的证明。
参考来源：
https://haldatx.com/halda-therapeutics-secures-126-million-financing-to-advance-riptac-cancer-therapies-into-the-clinic-for-major-solid-tumors/
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2451-9456%2824%2900307-6
https://haldatx.com/wp-content/uploads/2023/04/Halda-AACR-Poster-20230417.pdf
doi: https://doi.org/10.1038/d41573-025-00037-7