肝脏衰老伴随脂质沉积、慢性炎症及细胞死亡加剧等一系列病理特征。虽然有氧运动被证实是延缓肝脏衰老的有效策略，但其发挥保护作用的核心效应分子及深层细胞分子机制仍有待阐明。
近日，上海体育大学肖卫华教授团队在衰老研究领域顶刊Aging Cell上发表了题为 β-Hydroxybutyrate Acts as an Exercise Mimetic to Protect the Aging Liver 的研究论文。该研究首次系统揭示了有氧运动通过诱导产生核心保护介质——β-羟基丁酸（β-HB），作为关键介质，通过调控肝脏内 “巨噬细胞-肝细胞”对话 及 cGAS-STING先天免疫信号通路，从而发挥抗衰老作用的完整分子链条。
研究通过体内外实验相结合的方式系统论证了这一机制。在动物层面，采用自然衰老小鼠模型，设置年轻对照组、老年对照组、老年运动干预组、老年安慰剂组及老年β-HB干预组，其中运动组接受为期16周的有氧跑台训练，β-HB干预组则通过腹腔注射外源性β-HB模拟运动诱导的内源性酮体升高；在细胞层面，建立了D-半乳糖诱导的肝细胞与巨噬细胞衰老模型，并通过条件培养基共培养模拟细胞间对话；在机制验证上，进一步使用STING特异性激动剂DMXAA和抑制剂C-176，在细胞模型中明确了β-HB对该通路的调控作用；最后，通过分析公共基因表达数据集，发现人类衰老肝脏中STING表达同样显著上调，从而将动物实验发现与人类生理相联系，增强了研究的转化潜力。
研究揭示，在衰老肝脏中，线粒体动态失衡导致线粒体DNA释放至胞质，激活cGAS-STING信号通路，驱动肝脏巨噬细胞向促炎M1型极化，最终引发肝细胞脂质沉积和PANoptosis等衰老表型。而有氧运动能显著提升血液中β-HB的水平。这种由运动诱导产生的酮体，不仅是能量物质，更扮演着关键信号分子的角色：β-HB通过靶向抑制巨噬细胞的cGAS-STING通路，促进其向抗炎M2型转化，从而间接改善肝细胞功能，减轻肝脏衰老相关病理改变。
尤为重要的是，该研究证实外源性补充β-HB可成功模拟运动产生的内源性生酮作用，在衰老小鼠模型中实现相似的肝脏保护效果，从而确立了β-HB作为一种 “运动模拟物” 的生物学地位。
β-羟基丁酸(β-HB)作为运动模拟物保护衰老肝脏的分子机制模式图
该研究不仅首次明确了β-HB作为运动模拟物在延缓肝脏衰老中的核心地位，还创新性地提出其通过靶向抑制先天免疫枢纽STING、调控巨噬细胞极化状态，进而间接保护肝细胞的跨细胞作用机制。这一发现不仅为理解运动益处的分子机制提供了全新视角，也为研发针对衰老相关肝病的靶向营养干预策略奠定了坚实的理论基础。
本研究由上海体育大学运动康复学专业二年级博士生李珂作为第一作者，肖卫华教授（通讯作者）指导完成。肖卫华教授长期专注于糖尿病、衰老的运动营养干预及骨骼肌病理生理学研究，2024年入选ScholarGPS全球骨骼肌领域前0.5%顶尖学者。其主持国家自然科学基金等课题21项，以第一/通讯作者发表论文107篇（中科院1区/2区41篇，他引2200余次），独著《骨骼肌病理生理学》获国家科学技术学术著作出版基金资助（体育领域首项）。